隨著免疫治療在腫瘤治療中取得的成功，越來越多的患者已經在使用或即將可能使用該療法。免疫治療因其毒性與傳統化療不同，所以帶來新的臨床問題，也為腫瘤科醫生帶來了新的挑戰——如何瞭解認識免疫治療的毒性特點，從而更好地控制和處理免疫治療帶來的不良反應顯得尤為重要。
近期，歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）發 表 了《 免 疫 治 療 的 毒 性 管 理：ESMO 診斷、治療及隨訪臨床實踐指南》。新指南提出的免疫相關毒性主要分為免疫相關皮膚毒性、內分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關毒性等。
目前免疫檢查點抑制劑（ICPis）的臨床應用時間有限，在我國尚未得到國家食品藥品監督管理總局的批准，多為臨床研究用藥。
現有的指南數據有限，國內的醫生對於免疫治療的毒性認識尤顯不足，在有限數據的基礎上如何更好地理解指南、預測和控制不良反應的發生以及避免不良反應對患者治療的影響，都有待進一步的認識和提高。
1、免疫相關皮膚毒性
皮膚不良反應多表現為早髮型不良反應（發生於治療開始後的前幾周），是免疫檢查點細胞毒性 T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4） 和程序性死亡蛋白-1（PD-1）單抗抑制劑最常見的不良事件，Ipilimuma發生率為 43%~45%，Nivolu mab 和Pembrolizumab為 34%。但嚴重的皮膚不良反應較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。
最常見皮膚不良反應是皮疹、瘙癢及白癜風，白癜風最常見於黑色素瘤患者。有報道稱，出現銀屑病的加重以及在既往無皮膚病病史的患者中發生銀屑病樣或苔蘚樣皮膚不良反應。
根據其組織病理學表現，皮膚不良反應可分為 4 大類：炎性皮膚病、免疫性大皰性皮膚病、角質形成細胞改變、由黑色素細胞改變引起的免疫反應。在應用表皮生長因子受體（EGFR）單抗的患者中，皮疹的發生與療效有關，而對於 ICPis 的療效預測作用並不明確。部分原因可能是兩類藥物的作用機制及引發皮疹的機制不同。
事實上，應用不良反應發生率來預測療效本身存在爭議，因病情進展的患者往往提前終止用藥，從而低估了不良反應發生率。因此，不良反應對療效的預測價值有待探討。
此外，該指南對最常見的皮膚不良反應—皮疹的評價標準提出了自己的觀點。通常使用不良事件通用術語標準來準確評估皮膚不良反應。
2、免疫相關肝臟毒性
新指南推薦所有接受 ICPis 治療的患者在每個治療週期前檢測血清轉氨酶和膽紅素水平，以評估是否有肝功能受損。肝炎通常是無症狀的，也有部分患者表現為低熱、乏力，可能與轉氨酶水平相關。
雖然少見，但暴發性肝炎甚至死亡病例也有報道。一旦出現轉氨酶水平升高，除與試驗藥物相關外，其他肝毒性藥物損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都應列入臨床醫生考慮的範圍。
新指南還提出，為了與嚴重的肝炎反應相鑑別，可考慮行肝組織活檢。多項研究表明，多數病例是全小葉型肝炎，而炎症可能侷限於 3 段。此外，肝竇組織細胞增生症和中央靜脈炎有助於診斷 Ipilimumab 相關炎症。而小葉性肝炎和自身免疫性肝炎很難區分；極少數病例可表現為匯管區感染、膽管炎，則很難與非酒精性脂肪性肝炎相鑑別。這時，臨床信息採集及與病理科、肝臟科醫生的多學科討論至關重要。
3、免疫相關性肺炎
免疫相關性肺炎的發生率較低，僅為 2%~5%。但是其管理較為複雜，因此臨床醫生需要充分了解其特點。發生率方面，新指南中所引用的文獻收集了兩家中心的數據，結果顯示黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的肺炎發生率相似，但也有彙總數據顯示，黑色素瘤患者中肺炎的發生率低於非小細胞肺癌和腎細胞癌。
不同用藥方案的發生率也不盡相同：抗 PD-1 單抗或抗 PD-L1 單抗高於抗 CTLA-4 單抗，聯合治療高於單藥治療。
隨著 ICPis、化療及靶向治療的聯用，這一不良反應譜也會出現較大變化，如經 Osimertinib 聯合 Durvalumab（抗 PD-L1 單抗）治療的非小細胞肺癌患者間質性肺病的發生率高達38%。因此，臨床醫生更需提高對免疫相關性肺炎的警惕性，及時更新最新進展。高危因素的識別能夠幫助臨床篩選高危患者並進行密切隨訪，從而早期發現免疫相關性肺炎，避免嚴重後果。但遺憾的是，除了瘤種和治療藥物，該指南中並未涉及肺炎發生的其他危險因素。
4、免疫相關內分泌疾病
免疫相關內分泌疾病主要包括甲狀腺疾病、垂體炎、1 型糖尿病、腎上腺功能不全等，該指南對於前兩者有較為詳盡的闡述，並給出監測與處理流程圖。
應用 ICPis 治療的患者發生甲狀腺疾病既包括甲狀腺功能亢進也包括甲狀腺功能減退，後者更為常見。甲狀腺功能亢進通常是暫時性的，但是可能進展為甲狀腺功能減退。研究顯示，抗 CTLA-4 單抗藥物治療甲狀腺功能障礙的發生率為 1%~5%，其發生率隨著治療劑量的增加而增加，抗PD-1 或抗 PD-L1 單抗治療時，甲狀腺功能紊亂髮生率為 5%~10%，而免疫聯合治療時甲狀腺疾病的發生率增加至 20%。
但是這些不良反應分級很少超過2 級，且缺乏特異性，因此很難僅憑臨床症狀發現，大多數是通過血液學常規檢查發現的。而且甲狀腺疾病可能在治療過程中的任何時間發生，因此在臨床實踐中需要定期檢查應用 ICPis 治療的患者的甲狀腺功能。
5、免疫相關胃腸道毒性
免疫相關胃腸道毒性是 ICPis 治療中最常見的不良反應之一，主要表現為：腹瀉、結腸（小腸）炎，發生率高達 30%~50%，尤其是 3~4 級免疫相關胃腸道不良反應是導致 ICPis 治療中斷的最常見原因。由於對治療和患者體力狀態影響較大，臨床醫生需時刻警惕胃腸道不良反應的發生，掌握其診斷、鑑別診斷及治療原則。
新指南提出，現有數據主要集中於抗 CTLA-4 單抗（Ipilimumab），抗 PD-1/PD-L1 單抗的胃腸道不良反應相關數據較少。根據現有研究，抗 CTLA-4 單抗的胃腸道不良反應發生風險遠高於抗 PD-1/PD-L1 單抗，並且可發生於治療過程中的任意時間，甚至治療結束後數月。而抗PD-1、PD-L1 單抗的胃腸道不良反應發生的中位時間為用藥後 3 個月。
以上兩類藥物的聯合使用會增加胃腸道不良反應的發生風險，並導致發生時間提前。臨床上為了降低治療風險，保證治療順利進行，篩選出發生嚴重免疫相關胃腸道不良反應的高危人群，有效預防胃腸道不良反應是臨床醫生首要關注的問題。但遺憾的是，該指南中並未明確指出免疫相關胃腸道不良反應發生風險的預測因子及有效預防手段。
結語
免疫治療是腫瘤治療的里程碑，ICPis是目前免疫治療的主要方式。
隨著臨床經驗的不斷積累，腫瘤科醫生對於免疫相關不良反應已有一定的認識。
閱讀更多 醫師報腫瘤頻道 的文章
