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自闭症（ASD）是一类神经发育性疾病，该病常起源于婴幼儿期，对孩子的身心发育造成严重影响，也给社会、家庭带来沉重的负担。自闭症的发生与婴幼儿时期的营养状态存在密切的关系。叶酸是人体的一种必需的水溶性B族维生素，不能通过人体自身合成获取，叶酸不足容易导致神经导管畸形、贫血、免疫力降低等问题。一项Meta研究显示，母亲孕期补充叶酸可显著降低其子女ASD发病风险[1]。但是也有研究显示，孕期叶酸水平过高的孕妇其孩子自闭症发生风险增加2倍，维生素B12水平过高则提高3倍，两者都高时，新生儿自闭症的发生率增加17.6倍[2]。至此，To be or not to be, this is a problem！
那么，生命早期叶酸的补充与自闭症发生之间到底有何关系？孕期该不该补充叶酸？该如何科学合理地补充叶酸？今天我们一起来探讨一下！
一、叶酸不足vs自闭症
1、孩子发育早期自身叶酸不足如何引起自闭症？
叶酸促进神经干细胞增殖，促使神经元生成，叶酸水平不足破坏了神经元细胞兴奋传递的完整性，导致神经营养因子分泌障碍，进而引起自闭症。当孩子在大脑发育期间叶酸不足时，其血脑屏障相关的“搬运工”——囊泡会存在缺陷，导致营养物质摄取不足，进而引起了自闭症[3]。体内叶酸水平不足可影响海马组织神经元细胞分化，从而影响了脑认知、言语功能。
2、母体叶酸不足如何引起后代自闭症？
母体叶酸水平与孩子出生后神经管缺陷的发生呈反向关系，这早已得到多项研究的证明。那么，孕期叶酸不足到底是如何通过母体影响孩子自闭症发生的呢？罪魁祸首，竟然是它--FRα 自身抗体(FRAAs) ！
这是一种阻碍叶酸转运的重要因子。母体内存在 FRAAs，会阻碍叶酸经胎盘转运至胎儿体内，从而影响胎儿神经系统发育，从而增加了孩子出生后自闭症的风险。一项动物研究对妊娠期第 8 天的母体小鼠腹腔注射 FRAAs，结果显示，后代表现出明显的焦虑和刻板行为[4]。提示，孕期补充叶酸可以有助于降低后代自闭症的风险。
由此可见，孕期叶酸对胚胎早期发育尤为重要，为了确保胎儿神经系统正常发育，孕期摄入叶酸必不可少。
二、叶酸过量vs自闭症
虽然适量的叶酸补充能够预防自闭症，但是凡事不能过度，过量的叶酸也会对孩子的神经系统发育造成损伤。体外实验表明，孕期母鼠叶酸摄入过量导致APC2甲基化，而APC2在胎儿大脑发育中起到重要的作用[5]。提示，叶酸摄入过量可能会影响胎儿的大脑发育，与自闭症的病理机制存在一定的相关性。
因此，孕期补充叶酸也不能过量！
三、孕期补充叶酸有讲究
1、孕期何时补充叶酸最合适？
孕前3个月至孕后3个月末是补充叶酸的关键时期，尤其是孕早期(3-6周)，此时胎儿正处于中枢神经系统生长发育、胎盘形成的旺盛阶段，每天适当增补叶酸有助于降低胎儿出生缺陷。
2、叶酸不能在体内自己合成，那该怎么获取？
主要有2条途径：
途径一：从食物中获取。
富含叶酸的食物多见于深色的蔬菜和水果、动物肝脏、豆类、坚果类、鸡蛋等。
途径二：从叶酸补充剂中获取。
3、孕期每天该摄入多少量的叶酸才合理？
正常情况下，孕期叶酸增补剂每日的最佳摄入量是0.66mg，而膳食中叶酸每日的摄入量一般只有0.05-0.2mg。
叶酸是一把“双刃剑”，孕期补充叶酸有助于预防孩子出生后自闭症发生，但是补充叶酸需合理把握“度”，方可真正有利于后代的健康！
参考文献：
[1]余晓芳, 李梅, 郑艳. 母亲孕期补充叶酸与其子女孤独症谱系障碍发病风险的Meta分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2017(3).
[2]妊娠期补充过多叶酸和维生素B_(12)增加新生儿自闭症风险[J]. 浙江中西医结合杂志, 2016, 26(9):856-856.
[3]Frye RE, Slattery JC, Quadros EV. Folate metabolism abnormalities in autism potential biomarkers[ J] . Biomark Med,2017,20(3) :33-35.
[4]Sequeira JM,Desai A, Berrocal-Zaragoza MI, et al. Exposure to Folate Receptor Alpha Antibodies during Gestation and Weaning Leads to Severe Behavioral Deficits in Rats:A Pilot Study[ J] . PLoS One, 2016,11(3) :e0152249.
[5]Joubert BR, den Dekker HT, Felix JF, et al. Maternal plasma folate impacts differential DNA methylation in an epigenome-wide meta-analysis of newborns[J]. Nat Commun, 2016, 7: 10577.
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