NDMA，N-亞硝基二甲胺，是近一年來比較火的“惹事精”，是基因毒性雜質的一種，“不鳴則已，一鳴驚人”。
NDMA引爆市場始末
引爆NDMA的是去年華海藥業的纈沙坦事件……2018年07月05日，EMA在其官網發佈公告稱其正在審核使用浙江華海供應活性成分纈沙坦的藥品，由於其公司在纈沙坦中檢出一種雜質N-亞硝基二甲胺（NDMA），召回使用華海藥業纈沙坦原料生產的藥品，並調查上述藥品中NDMA雜質的水平並評估對患者的影響，以及在該公司後續批次產品中降低或消除NDMA雜質的措施。
隨著調查深入，從纈沙坦擴展到沙坦類活性成分，然後從歐盟各成員國向外擴展，德國、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多個國家相繼發佈了召回公告，從華海藥業到印度阿拉賓製藥、梯瓦製藥、邁蘭製藥……陸續召回相關沙坦類產品。
市場一下子爆了！
7月5日至7月9日，受NDMA連累的華海藥業，三個交易日，市值蒸發了50多億！股價累計下跌20%。隨著各國監管機構採取相應措施，纈沙坦引爆的NDMA雜質一年後似乎平靜下來……
2019年9月13日，FDA、EMA發佈相關雷尼替丁藥品中檢出NDMA公告，FDA警示發現有些雷尼替尼藥品（包括通常稱為善胃得的一些藥品）中含有低水平亞硝胺雜質NDMA。不甘於寂寞的NDMA再次昂起頭，雷尼替丁類藥物成為了又一個因基因毒性雜質被廣發關注的藥物，……為此，諾華製藥停止了其非專利藥雷尼替丁(Zantac)在全球範圍內的銷售。
2019年12月05日和12月06日，FDA、EMA又相繼發佈糖尿病藥物發現雜質公告，瞭解到其它國家報告在一些
二甲雙胍糖尿病藥品含有低水平NDMA，FDA稱正在調查美國市場的二甲雙胍是否含有NDMA，以及其水平是否超出可接受日攝入限度96ng。二甲雙胍是否會成為下一個？？……
世界對NDMA的控制
NDMA，作為一種致癌物，並不是近年來才出現的，
1987年就被世界衛生組織國際癌症研究機構列入致癌物清單，屬於2A類。
NDMA是一種常見汙染物，在水中和食物中，包括燻肉和烤肉、奶製品和蔬菜中均有發現。
FDA和國際科學團體並不認為攝入低水平會導致傷害。
NDMA在美國的可接受攝入限度為96ng。
長期暴露於高出可接受水平的基因毒性物質如NMDA可能會增加患癌風險，但持續70年每天服用含有等於或低於可接受水平NDMA的藥品的人並不會增加患癌風險。
對於部分藥物含有基因毒性雜質並不需要太緊張，關鍵還是如何控制在低限度內或者杜絕其不必要的汙染。
中國藥品對NDMA的評估
2019年12月9日，藥典委發佈《關於鹽酸雷尼替丁及其製劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關於枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》，對雷尼替丁相關的藥品標準進行了修訂，向社會徵求意見（詳見>>纈沙坦事件後，雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制）。
所有標準修訂內容均一樣，增訂了生產要求：
[增訂]:【生產要求】應對生產工藝進行評估以確定形成遺傳毒性雜質N-亞硝基二甲胺等的可能性。必要時，應採用適宜的分析方法對產品進行分析，以確認N-亞硝基二甲胺等的含量符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICHM7指導原則的要求。
那麼如何評估亞硝胺類雜質呢？
除了採用ICHM7指導原則，我們可以參照CDE發佈的《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》、《關於在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示》（徵求意見稿）等。此外我們可以借鑑EMA/CHMP/428592/2019Rev.1“MAH須知---亞硝胺信息”問答來識別工藝中的可能的亞硝胺雜質：
可能亞硝胺雜質來源如下：
1.使用了亞硝酸鈉（NaNO2）或其它亞硝酸類物料，在同一個或不同工藝步驟（如果可能帶入下一步）中又存在仲胺、叔胺或季胺鹽時
2.使用了亞硝酸鈉或其它亞硝酸類物料，在相同或不同工藝步驟（如果可能帶入下一步）同時使用易降解為仲胺或叔胺的試劑、溶劑或催化劑
3.在API生產工藝中使用了受汙染的原料（例如，溶劑、試劑和催化劑）
4.使用了回收物料（例如溶劑、試劑和催化劑），包括回收外包給第三方，而第三方並不瞭解其所加工物料的成分時，並且一般情況下使用非專用設備進行回收時
5.使用了供應商的所提供的受汙染的起始物料和中間體，供應商所用的工藝或原料可能會生成亞硝胺雜質
6.由於在同一條生產線進行不同工藝生產和因操作人員失誤，如分相不充分，導致的交叉汙染
7.起始物料、中間體和原料藥降解過程，包括與殘留亞硝酸鈉（NaNO2）或其它亞硝酸試劑在一起，因內在反應性質而生成亞硝胺雜質的情形。在製劑生產或存貯過程中亦可能發生此類情況。
8.使用了某些包裝材料。有一個MAH發現其存貯在泡罩裡的製劑被亞硝胺汙染。該MAH懷疑是含有硝化纖維印刷底漆的蓋箔與印刷中的胺發生反應生成了亞硝胺雜質，然後在某個包裝工藝條件下轉移至藥品上。
總而言之，作為藥品，企業必須確保其安全、有效、質量可控，基因毒性雜質的研究與控制已經離我們越來越近了……如果不未雨綢繆，可能就會付出大的代價……
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