2020年3月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）根据III期临床研究CASPIAN的阳性结果予以批准，度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名：英飞凡®，Imfinzi）联合依托泊苷+卡铂或顺铂化疗方案，在美国作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一线治疗方案。
度伐利尤单抗是唯一证明联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-1/PD-L1 免疫疗法。患者总生存期（OS）的延长，具有显著的统计学差异和临床意义。
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌新发病例的17%，以高增殖率、高生长率和高远转率为特点，患者往往预后更差，疾病负担更重。临床上，ES-SCLC占所有SCLC的2/3，化疗方案的中位总生存时间（OS）仅为10个月左右，临床迫切需要更好的一线治疗方案。
CASPIAN研究设计回顾
度伐利尤单抗是一种人源的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1、CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并释放被抑制的免疫反应。CASPIAN研究是一项随机、开放、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在对比度伐利尤单抗或度伐利尤单抗+抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。
研究的主要终点为：总生存时间（OS）
次要终点为：无疾病进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性和耐受性、健康相关的QoL（生活质量）。
度伐利尤单抗新适应证的获批基于CASPIAN研究中，度伐利尤单抗+EP组 vs EP组的中期研究数据，相关结果已发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上。研究设计见图1。
图1. CASPIAN研究设计
程颖教授点评——对于晚期患者，生存期延长永远是最首要的治疗目标。度伐利尤单抗+EP/EC证明了史上最长OS，临床意义非凡，将成为ES-SCLC一线治疗的优选方案。
过去的两年里，免疫治疗谱写了SCLC一线和三线治疗的新篇章。2020年3月，SCLC又迎来了一线治疗的新成员——度伐利尤单抗。凭借CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗获得ES-SCLC有史以来最长OS，成为ES-SCLC一线治疗的新标杆。
CASPIAN研究作为第二个公布结果的ES-SCLC一线免疫治疗的研究，不负众望，证实了在化疗的基础上度伐利尤单抗可以延长ES-SCLC患者2.7个月的OS，达到13个月，同时降低27%的死亡风险，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。
在OS的亚组分析中，看到所有的亚组都有从免疫联合化疗的治疗中获益的趋势，包括无症状的或者接受治疗后稳定的脑转移患者。虽然CASPIAN研究中免疫联合化疗并没有获得中位PFS的改善，但是我们看到度伐利尤单抗联合化疗12个月的PFS率是化疗组的3.7倍（17.5%和4.7%）。
CASPIAN研究为ES-SCLC接受免疫联合化疗一线治疗获得生存改善提供了有力的证据。这也鼓励了我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂在ES-SCLC一线治疗领域所开展的验证研究。
度伐利尤单抗+EP方案证明了更强，更持久的抗肿瘤疗效
在ORR方面，度伐利尤单抗联合化疗与化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%（OR=1.56）；度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。
CASPIAN研究证明了患者在获得显著的生存期延长的同时，保证了患者的生活质量，具有良好的安全性。
根据EORTC QLQ-C30及QLQ-LC13对患者症状及与健康相关的生活质量及功能进行评价，结果发现，无论是健康相关的生活质量，各项功能；还是在咳嗽，呼吸困难胸痛等至症状恶化时间上，度伐利尤单抗+EP组都显著优于单纯化疗组。
安全性方面，以往我们认为联合治疗会增加不良事件发生率，但是在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗并未出现这样的情况。两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗+EP优于单纯EP（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22% vs 26%）。
同时，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。
CASPIAN研究设计更贴切临床实际情况
1. CASPIAN研究中，化疗方案的选择按照指南推荐，依托泊苷联合顺铂或者卡铂均可，化疗组允许患者最多接受6周期化疗，有效的患者可以接受预防性脑照射（PCI）治疗，这些设计的细节更符合临床实际。分析结果显示，两组患者接受顺铂治疗的大约25%，75%患者接受了卡铂联合依托泊苷的方案治疗；化疗组有57%的患者接受了最多6周期的化疗。OS亚组分析中看到，度伐利尤单抗联合卡铂+依托泊苷方案化疗与对照组相比，OS获益的趋势更显著（HR=0.70，95%CI 0.548–0.890)。
2. 临床上，脑转移是ES-SCLC转移的最常见部位之一,也是治疗失败的常见原因。CASPIAN研究并没有完全排除脑转移的患者，研究纳入了无症状或者治疗后稳定的脑转移患者，占总样本量的10%，研究仅在对照组中允许选择性使用PCI。研究发现度伐利尤单抗联合化疗较化疗降低了合并脑或者中枢神经系统（CNS）转移患者31%的死亡风险（HR=0.69），研究中纳入的存在脑转移的患者非常有限，免疫治疗在合并脑转移的SCLC患者的治疗价值还需进一步明确。
CASPIAN和IMpower133两项研究证实了PD-L1抑制剂联合化疗在ES-SCLC一线治疗中OS的获益，但KEYNOTE-604研究中PD-1抑制剂联合化疗并没有证实OS的改善，是否预示着PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂在SCLC中的作用有所不同，SCLC一线治疗选择中免疫治疗药物不能互相替代。
另外，CASPIAN和IMpower133两项研究的OS曲线在6个月后逐渐分离，免疫联合治疗的优势逐渐显现，提示SCLC一线免疫治疗同样需要筛选适合的人群。这两项研究的探索性分析中发现，SCLC中PD-L1表达比例非常低，而且与免疫联合化疗的疗效无明显的相关性，IMpower133研究也没有发现肿瘤突变负荷（TMB）状态与SCLC免疫治疗疗效相关，免疫联合化疗的标志物仍需更多的探索。
另外，我们也开展了一项PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗+化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究，期待能够为ES-SCLC治疗建立更佳的治疗选择。
总结
基于CASPIAN研究结果，度伐利尤单抗联合化疗在2019年11月已经获得美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌指南的Ⅰ类证据，并作为一线治疗优选方案，确立其ES-SCLC一线标准治疗的地位。
此次，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应证是基于其史上最长的生存期，高效持久的抗肿瘤作用，良好的安全性，显著改善患者的生活质量，惠及人群更广，并且更符合临床实践情况。
而在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）上，CASPIAN研究也公布了亚裔亚组的结果，其中度伐利尤单抗联合化疗组纳入35例亚裔患者，化疗组纳入41例亚裔患者，两组的中位OS分别为14.8和11.9个月，同样获得与总体人群一致的趋势。同样，2020年将要报道的CASPIAN研究中国队列（N=189）的OS数据能否与总体人群一致或者有所超越，都非常值得期待。
原标题：【重磅】ES-SCLC史上最长生存方案度伐利尤单抗FDA获批
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