楊學軍 天津醫科大學總醫院神經外科副主任

腦腫瘤 棘手難治

人類已經把科學研究延伸到了浩渺的宇宙，因為那裡很神秘。其實，我們人類自身又何嘗不是有很多的奧秘還沒有被揭示。其中，大腦就是一個最神秘的器官。

大腦

儘管大腦只佔體重的2%-3%，但它消耗了每次心臟搏出血量的20%，是人類最高中樞的器官，支配著我們的思維和所有的活動。

粗略計算一下，腦組織中的神經纖維連接起來大約能夠繞赤道4圈。這麼一個複雜的人類器官，如果發生了疾病，那麼診斷和治療也一定是非常困難的。

患有腦癌的公眾人物

我們從一些媒體上可能看到有一些大人物得了腦腫瘤，而且是惡性腦腫瘤。比如前美參議員McCain（約翰·麥凱恩）、前總統拜登的兒子，還有愛德華·肯尼迪（也是美國的前議員）等。

這都是近幾年因為腦膠質母細胞瘤（大腦中最惡性的腫瘤）而死亡的一些病患。在我們身邊，可能大家也聽說過或者遇到過這樣的病人。

人類的腦膠質瘤是目前人類難治性腫瘤之一。當然腦組織也還是有良性腫瘤的，良性腦腫瘤有可能治癒，即便在極端情況下，我們也能夠儘可能地延長病人的生命。

五歲患病女性

比如大家看這樣一個病人，她從5歲開始發病，歷經我們醫院三代神經外科人的持續努力，切除了49個腫瘤。

大家看她的顱骨，有很多的骨瓣一塊一塊的，實際上這是每次手術的痕跡。所以有時候我講，她的顱骨反映了我們神經外科的開顱史。

最早神經外科手術開顱的時候，出於安全的考慮和技術的侷限，把骨頭去掉以後就不再放回去了；後來，會用絲線把骨頭固定回去；再到後來，有連接設備可以把骨頭連接上去，這個病人後來一直活到了60歲。

從剛才的講述中大家可以知道，腦腫瘤中有良性腫瘤和惡性腫瘤。另一方面，有腦子自身長的腫瘤，其實我們大腦發生更多的腫瘤是來自於顱外其他腫瘤的“犯上”。

它的發病率遠遠高於腦組織本身長的腫瘤。腦腫瘤中有一種被稱為腦轉移瘤，而顱內腦轉移腫瘤有一半來自於肺癌，這是一個很高的比例。

腦腫瘤中按病種和亞型來分有近200種，最難治的就是腦膠質母細胞瘤，這是一種最惡性的腫瘤。

大家會問，既然惡性腫瘤生長快，尤其長在這麼一個特殊的器官裡，它嚴重影響我們的身體功能，還可能致殘，手術也很難做，放療和化療也不能最終控制它，有沒有什麼方法可以儘早地發現腦腫瘤呢？

不知道在座有沒有人看過《基督山伯爵》，這是大仲馬寫的一本書，描述了很多神經科的病人。

這本書寫於19世紀中葉，反映的是法國大革命時拿破崙百日王朝的事。主人公鄧蒂斯是當地的一個水手，他受船長之託給拿破崙黨人送了一封信，結果慘遭陷害，被關到了孤島上的監獄裡。

當時他有一個獄友是神父。神父一直想越獄，所以他就挖通道，結果把通道挖到了鄧蒂斯的牢房裡。因此，每天晚上兩個人會一起聊天。

這本小說完整地記錄了一個腦腫瘤病人的病史。這個神父經常頭疼，有的時候還抽瘋，抽瘋以後會從牆縫裡拿出偷偷藏起來的一個小瓶，喝了瓶裡的藥水以後，抽搐就能止住。

有一次抽瘋完以後，神父的肢體不能活動了，之後死亡，正因為這樣，鄧蒂斯才有機會進入裹屍袋裡逃脫。而神父之所以挖錯通道的方向，可能就是腦腫瘤的方向障礙所導致的。

腦腫瘤還會導致計算障礙，有些病人算術不行了就是明顯的表現。好在神父沒有記憶障礙，不然他告訴鄧蒂斯的這個藏寶的秘密，很可能是腫瘤導致而虛構出來的。

正是因為神父沒有記憶障礙，這個藏寶的秘密才是千真萬確的，鄧蒂斯因此才得以找到寶藏，繼續報恩與復仇、懲惡與揚善。

一個恢宏的作品之所以有生命力，不光描寫大時代，同時它也會記錄一些生活中當時不能認知的點滴小事。

我們知道了腦腫瘤可能出現哪些症狀，那麼怎麼進行治療呢？我想大家都能說出腫瘤治療的方法，無非就是手術、放療、化療。

現在公眾知曉率很高的是靶向治療。但是目前，主要的腦腫瘤治療方法依然侷限在前三項，我會一一道來為什麼腦腫瘤這麼難治療。

最初神經外科醫生嘗試用手術的方法治療大腦裡的惡性腫瘤，後來發現我們做完手術以後，病人只能維持幾個月，很快腫瘤就復發了。

在20世紀80年代的時候，我們開始使用放療和化療，這種放療和化療的手段僅僅把病人的總生存期又多延長了三四個月，所以到這個時期，病人的中位生存期沒有超過一年。

直到2005年出現了新型的化療藥物——替莫唑胺，這一情況才發生明顯轉變。

到後來靶向治療開始興起甚至形成巨大產業的時候，我們在神經外科腫瘤領域也儘量嘗試，但是眾多的藥物紛紛折戟在一期和二期的臨床試驗，只有一個藥物勉強闖過三期臨床，就是貝伐單抗。

這個藥物是腫瘤的抗血管生成抑制藥物，但是治療療效相當有限。

2015年又有一個新的療法出現了，就是腫瘤電場治療。在既往手術、放、化療（替莫唑胺）治療的基礎上，又客觀地延長了病人的總生存期，後面我會介紹這種新的腦腫瘤診治方法。

所以長期以來，我們在腦腫瘤的治療上始終採取的方法就是外科手術、放療、化療，這些聽起來比較傳統的手段。

神經外科醫生：“刀尖上跳舞”的“拆彈專家”

長期以來一直使用這些傳統的手段並不是因為神經外科滿足於目前腦腫瘤治療的療效，也並不是因為我們不夠努力、不去嘗試新的方法，因為在大腦這個器官治療腫瘤確實是相當困難的。

首先說手術，有人把神經外科的手術比作是“刀尖上的舞蹈”，因為職業的原因，可能我們是唯一一個允許在人活著的時候打開大腦、接觸大腦的職業。

不知道在座的有沒有人有好奇心想做這件事，如果你想做這件事，那麼從現在開始努力成為神經外科大夫，否則你的想法就有犯罪傾向。

現代技術為手術提供了很大幫助

做手術時，現代技術給我們提供了很大的幫助，單純憑個人的經驗，比如我從業30年了，30年的經驗積累使我確實在技術上比年輕醫生成熟很多，但在做腦腫瘤手術的時候，尤其是做惡性腦腫瘤手術的時候，依然感到非常棘手。

惡性腦腫瘤是瀰漫浸潤性生長的，形成了腫瘤塊，腫瘤的觸角和腫瘤細胞已經跑到了離腫瘤以遠的部位，甚至跑到了大腦半球的對側，有的還延伸到了腦幹。

以往在腦腫瘤、神經外科領域有很多的手術禁區，但現在由於科學的發展，手術禁區基本都被打破了。

現在沒有手術禁區，但並不等於我們對大腦可以無限制、沒有節制地切割，因為它畢竟維持著重要的神經功能。

切除腦腫瘤的時候有個重要的原則叫作“最大限度地安全切除”。什麼叫“最大”？

就是儘可能地切除，但侷限是一定不要影響我們重要的神經功能。

如何保護神經功能？要靠一些技術手段，比如說在術中核磁的手術室裡做手術，旁邊就是一個核磁手術間，我們在手術過程中，如果主觀經驗不能判斷腫瘤切除程度的時候，馬上做核磁共振。

手術之前除了要知道腫瘤的位置外，還要知道周圍重要的功能區在哪裡、傳導束在哪裡、腫瘤所毗鄰的重要結構是什麼，這些都在手術規劃之中。

在手術切割過程中還可以有導航的引導、B超的引導、術中核磁的引導。大家可以看到右手邊第二張圖是我們打開的大腦，實際上大腦並不神秘，有的人吃火鍋可能都見過腦子。

大腦有些像豆腐一樣的東西，用肉眼分辨不出功能區，也分辨不出神經纖維。

所以我們想到使用增強現實的做法，把功能區以顏色投影的方式投影在腦皮層上，我們再去切腫瘤，切的過程中會時刻用皮層跟皮層下電生理監測來發現重要的腦功能區。

大家也聽說過，我們做手術時會有喚醒手術。我曾經給一個病人做手術，這個病人是外語學院畢業的英文導遊，他對語言的要求十分嚴格。

我們做手術除了要保護他的中文語言能力，還要保護他的英文語言能力，而這兩個語言區在大腦裡不是一個部位的，所以我們在喚醒手術的時候要保護他這兩個功能區，手術完以後，他還可以順順當當地做一個優秀的導遊。

我們有的時候在術前會跟病人講，惡性腦腫瘤我們需要向它低一點頭。怎麼低一點頭？

手術切除腫瘤後可能會有一些神經功能的殘疾，但這些神經功能的殘疾爭取讓它在短時間內恢復，可能需要幾天，也可能需要一個月，也可能需要兩三個月，但是總會逐步恢復，多數病人是可以接受這個理念的。

除此之外，從專業的角度我們還是想探討，因為腦組織有很大的神經功能的“冗餘”，這種“冗餘”給神經功能重塑帶來了無限的可能。

我們也在研究，如果腦腫瘤切除以後有些神經功能缺陷，怎麼重新誘導神經通路的重建和神經網絡的重建。這種情況在實驗水平已經做到了，期待將來這種手段能夠逐步過渡到臨床的診治之中。

大腦的化療為什麼難

說到化療，化療為什麼難？因為大腦是一個重要的器官，它自己具有一個自然的屏障，這種屏障我們叫作血腦屏障。

血液中的很多物質不可以自由地進到大腦裡去，這實際上是大腦的自我保護機制。

因為大腦實在是太重要了，一些有神經損傷的東西如果進到大腦裡的話，對生命和神經功能影響實在是太大了。

這同時給我們的腦腫瘤治療帶來了不方便之處，因為有些化療藥物的分子太大，進入不到大腦裡；有些毒性太大，在損傷腦腫瘤的同時自己也損兵折將，所以也是不可以的。

這樣一來，我們在顱外腫瘤化療藥物中可供顱內腫瘤治療的藥物就非常少了，更何況這些化療藥物使用一段時間以後還有可能出現耐藥。

目前替莫唑胺之所以在腦腫瘤治療中廣泛使用，就是因為它在所有的藥物裡進入大腦後的能力表現是最好的；使用以後，病人的耐受性也是最好的。

但是這種化療藥物也並不能夠治癒腦腫瘤。放療可不可以？我們都知道腦組織是個特殊的器官，它對放療的耐受性和腫瘤的放療治療劑量是非常接近的，所以我們不能無限地提高對腫瘤的治療劑量，因為那樣會造成腦組織的壞死，

目前我們通過手術、放療、化療對腦腫瘤，特別是膠質母細胞瘤（最惡性腫瘤）的治療療效怎麼樣？病人的五年生存率是4.7%，換句話說，5%左右。

不同的統計可能在幅度上略有浮動，但是總的來說療效不足肺癌的三分之一。所以我們說腦膠質母細胞瘤是人類難治性的腫瘤，雖然發生在小的器官——大腦只佔全身體重的3%～4%，但一旦得上，是嚴重威脅人類生命的一種疾病。

在腦腫瘤裡，顱外腫瘤使用的靶向治療藥物，很多都在腦腫瘤裡做過臨床試驗，但是一二期絕大多數都通不過，三期試驗也紛紛折戟。

Avastin（貝伐單抗）勉強闖過了三期試驗，但它最終的結果是什麼？它對復發的病人有一定的治療作用，對於新診斷的腦膠質母細胞瘤病人的治療效果不好，因為它僅能延長無進展生存期。

什麼叫無進展生存期？通過影像學來監測腫瘤的大小，看它在這種藥物的治療情況下多長時間不進展，不進展當然可能是消退、穩定、部分減低，但總的來說這叫無進展。

另一個指標是延長總生存期，貝伐單抗單單在延長總生存期上沒有作為，因為我們治療腫瘤的終極目標是延長病人的生存期甚至治癒，但是它依然做不到。

腦腫瘤這麼難治，那跟其他疾病一樣，它一定會成為偽科學的“盛宴”，各種偽科學的治療手段一定會粉墨登場。

對於一個難治性腫瘤，經歷了手術、放療、化療後又復發了，醫學可用的手段就不多了，可能醫生給你的建議就是支持治療、和緩醫療等手段。

這個時候病人和病人家屬有可能就從網絡找答案了，網頁中正規的治療還未必在第一頁出現，他們就找到了一些廣告性的、借用很多先進科學概念的“療法”。

病人也可能去治療了，嘗試了所謂的細胞治療、電療等等。這些偽科學給病人的治療帶來了周折，消耗了大量的金錢，其實無異於謀財害命。

我剛才提到了

或者只是簡單的電療的東西，說起來什麼都治，實際上用完以後只是心理感受還不錯，真正實際療效未必如大家所期。

實際上，腫瘤電場治療的思路有點像手術、化療和放療。治療腫瘤的時候並不強調多麼精準，剛才講的靶向治療是針對腫瘤發生發展關鍵的分子來進行攻擊，但是一是容易打不準，二是容易脫靶。

腫瘤電場治療是通過對腫瘤施加電場來抑制腫瘤的有絲分裂，腫瘤細胞的有絲分裂是所有腫瘤增殖所必須經歷的生物學過程。

給腫瘤施加電場後，能夠抑制細胞的有絲分裂。腫瘤細胞的有絲分裂要把複製形成的另外一套染色體一分為二,分到兩個細胞中去，而腫瘤電場治療就是在這個環節抑制腫瘤細胞不能進行有絲分裂，通過這種方法能抑制腫瘤的生長。

當然在這種過程中，細胞的結構和形態會發生改變，有些腫瘤細胞也會凋亡。

大家會問這種方法會不會抑制正常細胞的有絲分裂？研究已經告訴我們，抑制正常細胞有絲分裂的頻率跟電場抑制腫瘤細胞有絲分裂的頻率是不一樣的。

比如說小腸上皮細胞是可以增殖的，抑制它需要50kHz的頻率，而我們想抑制腦腫瘤細胞需要200kHz的頻率。因為頻率不同，所以對正常細胞沒有副作用。

把腫瘤電場治療施與腦膠質母細胞瘤患者以後，臨床試驗告訴我們達到了什麼樣的效果：原來大約20個人裡有1個人能活過5年，現在7個人裡可能有1個人活過5年。

如果電場治療融入個人的生活，天天戴著它，如果每天平均佩戴時間超過22小時的話，5年生存率能夠達到30%，3個病人中也許就有1個病人能夠達到5年生存這樣腦腫瘤一定會從人類難治性腦腫瘤中被除名，會成為我們人類的福音。

評定一種治療方法是否有效，一定要看客觀有效率，不能看病人的自身感受：一個是無進展生存期，一個是總生存期，而且一定是大宗病例多箇中心隨機對照的研究，腫瘤電場治療做到了。

所以在專業領域，腫瘤電場治療臨床試驗所獲得的證據級別是一類證據。正因為是一類證據，美國FDA、NCCN指南以及中國國家衛健委2018年12月公佈的《腦膠質瘤診療規範》中，都把腫瘤電場治療作為新發膠質母細胞瘤的一級治療證據進行推薦。

剛才說了這麼多的治療方式，如果得了腦腫瘤以後，你能夠到正規醫院得到正規的診斷，不走彎路的話，事實上有些病人完全可以活到5年。像剛才所說的這個病人，到目前為止已經存活了8年的時間，並且現在腫瘤仍然沒有復發。

通過這張圖片強調的是在基礎標準治療階段一定不要走彎路。我們在門診也遇到過有些病人的治療節奏已經完全混亂了，完全沒有按照標準規範化治療的診治步驟去治療。

只有經歷了標準的治療，再有新的腫瘤治療手段，才有可能讓更多的病人實現5年存活，才有可能讓更多的病人實現腫瘤的治癒。

醫學是一種不確定的科學，也是一種可能性的藝術。作為醫學從業者，我從來不敢說“消滅人類疾病”這句話。

但就一個個體和一種疾病來說，是有可能治癒它的，有可能把它的療效提高到更好的。

所以，面對腦腫瘤，大家接受正規的診治，我們也會以一個多學科合作團隊共同努力的形式為大家服務，努力地為病人爭取治癒，努力地為病人減輕病痛，永遠地陪伴在病人的身邊。

守護人類的腦健康，神經外科大夫不會缺席！

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