對於確定為ALK陽性的患者是幸運的，然而這個突變比較罕見，只有5%的肺癌患者存在，針對ALK的靶向藥也沒有EGFR的靶向藥那麼多，但是款款有效率都超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鑽石突變”，顯著增加了治療機會。

比如這位76歲的女性患者從未吸過煙，卻不幸被診斷為晚期肺腺癌，發現的時候腫瘤已經有網球那麼大了，醫生推薦做基因檢測，顯示有ALK重排。

於是開始每天吃針對ALK的靶向藥克唑替尼，剛開始吃只覺得咳嗽，胸痛的症狀有所緩解，中間也沒做影像的檢查，也沒停藥，就這麼吃著，萬萬沒想到的是，竟然輕鬆的跨過了6年，這個時候才想起來去做個檢查看看吧，結果，大家都被驚到了，肺上腫瘤已經快被吃沒了而且還沒有出現任何耐藥的跡象。即便是耐藥了，針對克唑替尼耐藥的二代靶向藥艾樂替尼，色瑞替尼，布加替尼，三代靶向藥勞拉替尼也都紛紛上市了，四代五代想必也都在研發中，效果一代比一代強，這位患者或許能靠著這些靶向藥長命百歲。

雖然這只是文獻中的個案，但是，現代精準醫學的發展的確讓越來越多的晚期肺癌患者實現了長期帶瘤生存的理想狀態，下面我們一起來認識下“鑽石”突變-ALK，以及關於這個靶點的最新治療進展。

ALK基因名片

全稱：間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

佔比：佔所有非小細胞肺癌診斷的3%至7%

突變原因：EML4 和 ALK 兩個基因分別位於人類 2 號染色體的 p21 和 p23 上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白 EML4-ALK，這種融合基因能導致腫瘤的發生。

特點：

• 它更容易出現在既往少量 / 無吸菸史和年輕的患者身上；
• 其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌；
• 約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者會出現 EML4-ALK 突變；
• EML4-ALK 突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅動基因往往不會發生變異。

非小細胞肺癌ALK基因的檢測建議

在一線治療開始治療之前，作為常規診斷過程的一部分，需要對腫瘤樣本進行分子和生物標記檢測，根據最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）建議，

必須進行檢測的靶點為：EGFR，ALK重排，ROS1重排，BRAF V600E點突變，NTRK基因融合-以及PD-L1腫瘤表達水平。這些靶點已獲批的靶向藥見下表

表1. 2020版指南推薦的分子檢測

NCCN指南中還包括許多其他新興的生物標誌物，包括：MET外顯子14改變，MET擴增，RET融合和HER2融合，TMB等，並且NCCN指南強烈建議應進行全基因組測序，以鑑定全部可獲得有效藥物的罕見驅動基因突變。

表2. 2020版指南推薦的新靶點及藥物方案

表3.可用的ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和FDA適應症（點擊放大）

ALK陽性治療方案--未接受過治療的患者

很多病友都關心，初始治療是選擇化療還是靶向治療，這取決於患者的基因突變情況以及是否存在其他有症狀的疾病。

比如，對於還沒有基因檢測或者基因檢測為陰性但需要立即治療的人，可以先用化學療法開始治療。對於無症狀腦部病變3釐米或更大的患者，建議進行初次手術，然後進行TKI治療。

對於未接受過治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者，艾樂替尼（阿來替尼Alectinib）被認為是最合適的一線治療，如果出現不耐受，包括3/4級皮疹和血小板異常。可以更換為布加替尼。

此前，克唑替尼（crizotinib）一直穩坐一線治療寶座，但從最新的一系列研究以及2020年最新一版指南推薦，阿來替尼(Alectinib)由於其出色的表現，已經成為NCCN指南中的一線首選1類推薦藥物。

三期ALEX研究
ALEX III期臨床試驗的最新結果表明，alectinib在未接受過治療的ALK重症NSCLC 初治患者中具有相對的療效和安全性。總體而言，與克唑替尼相比，艾樂替尼改善了PFS，延緩了中樞神經疾病的進展，並且耐受性更好。

三期ALTA-1L研究
ALTA-1L是一項正在進行的全球性，隨機，開放標籤，多中心，III期臨床研究，旨在調查275例未曾接受過治療的ALK陽性，局部晚期或轉移性NSCLC的成年患者中布加替尼（Brigatinib）與克唑替尼（crizotinib）相比的安全性和有效性。結果表明，布加替尼顯著改善了無進展生存期(24.0個月vs11.0個月),疾病進展或死亡的風險降低了51％。

表 4：ALK-TKI實驗項目結果對比

克唑替尼耐藥

在美國以外的許多國家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一線治療方案。克唑替尼治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者中約有一半在12個月內進展，最常見的耐藥突變是ALK L1196M和G1269A突變，可克服此類耐藥突變的FDA批准的第二代ALK TKI有塞瑞替尼（ ceritinib），阿來替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）。

根據2020年第一版NCCN指南，對於一線用阿來替尼，布吉替尼或塞瑞替尼治療後疾病進展的患者，進展後可選擇勞拉替尼，或一線化療(例如, 卡鉑/紫杉醇)，或繼續使用阿來替尼、布吉替尼、或塞瑞替尼聯合局部放療或手術。

勞拉替尼保底，應對所有耐藥！

2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib勞拉替尼，用於ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑（阿來替尼、色瑞替尼）治療後進展的患者。

勞拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代藥物，旨在克服所有已知的ALK抗性突變並可通過血腦屏障。可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代TKI藥物耐藥後仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

作為全新一代的ALK抑制劑，Lorlatinib的優勢在於：

• 針對不同類型的ALK+患者，一線使用，有效率最高達90%；
• 更重要的是，對於克唑替尼耐藥的患者來說，繼續使用Lorlatinib，有效率69%；
• 而對於三種ALK抑制劑都耐藥的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高達39%。

因此勞拉替尼將是最後的保底藥物，對其他ALK抑制劑耐藥仍有效。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦。

如果大家想了解更多的靶向用藥方案或需要解讀基因檢測報告，可以掃描文末二維碼在線諮詢。

隨著醫學的發展，我們離”治癒“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在權威正規的治療方案後，結合近年來最新的抗癌技術綜合治療，並採取積極的措施預防癌症的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌症。最後祝大家都能成功跨過一個又一個五年！

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