撰文 | 小柚
朊病毒（prion）是一類具有感染性的特殊蛋白，能夠將某種構象在同種甚至異種蛋白間傳遞，並最終導致所有被感染的蛋白都發生變構【1】。自20世紀80年代美國生化學家Stanley Prusiner首次在傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathy, TSE）中鑑定了朊病毒的存在（並因此獲得1997年的諾貝爾生理醫學獎），如今，朊病毒被發現與多種致死性神經退行疾病相關，包括瘋牛病（Mad cow disease），綿羊瘙癢病（Scrapie）等。
雖然命名為朊病毒，但事實上科學家陸續發現細菌、真菌、植物和動物均可編碼朊病毒。2019年初，許曉東課題組發現桿狀病毒也可編碼朊病毒（詳見BioArt報道：首次發現病毒編碼的朊病毒丨我們終究是幸運的，終於活著看見了今天的朝霞——許曉東博士的心路歷程）。此類朊病毒又稱為類朊蛋白（Prion-like proteins）或者朊蛋白，指細胞內能夠以自身為模板，聚合成為澱粉樣高聚物（amyloid-like aggregates）的正常蛋白。限於早期朊蛋白疾病的研究，人們普遍認為蛋白的澱粉樣聚合是一種病理狀態。而如今越來越多的研究表明，在生理條件下，蛋白也可發生澱粉樣聚合，並具有重要的調控功能。
2016年，斯坦福大學教授Daniel F. Jarosz在Cell上發表酵母中朊蛋白系統鑑定的文章【2】。該研究發現具有內部無序序列的蛋白（Intrinsically disordered proteins）可發揮類似朊蛋白的功能，由於朊蛋白的遺傳不遵守孟德爾遺傳定律，朊蛋白的產生可以讓酵母更好的適應環境的改變。
2020年2月27日，斯坦福大學醫學院的Daniel F. Jarosz教授在Cell發表題為 A Prion Epigenetic Switch Establishes an Active Chromatin State 的研究，為我們詳細的闡述逆境狀態下，酵母朊蛋白[ESI+]通過調控激活型染色質遺傳，為酵母提供生長優勢的機制。
表觀遺傳指在DNA序列不發生改變的情況下，基因表達的可遺傳變化。研究較為清楚的表觀遺傳現象包括DNA甲基化、小RNA和抑制性染色質修飾（H3K9me2/3和H3K27me3）（詳見BioArt報道：Cell | 染色質激活或抑制狀態決定了核小體分離的差異性）。組蛋白修飾在基因調控中發揮重要作用，但是目前的研究發現尚未發現激活型組蛋白修飾（H3K27ac，H3K36me等）具有類似抑制型修飾H3K9me2/3和H3K27me3的“閱讀-書寫”遺傳模式。那麼，激活型染色質是否能遺傳，又通過什麼方式遺傳呢？
研究者發現過表達Snt1（Set3C組蛋白去乙酰化複合物中的支架蛋白）使酵母獲得鋅耐受（zinc-resistance）的性狀，該性狀能在數百次有絲分裂中保持，且蛋白呈澱粉狀聚集，符合朊蛋白的特徵。因此，研究者進一步探索由Snt1形成的朊蛋白，命名為[ESI+]，在酵母中的功能和機制。
Snt1是如何轉變成朊蛋白[ESI+]的呢？研究者發現Snt1的無序區包含多個磷酸化位點，在逆境條件下，細胞週期的G2/M延長，Cdc28磷酸化Snt1，促進Snt1發生澱粉狀聚集。
一旦Snt1形成朊蛋白[ESI+]，它可以招募Set3C去乙酰化複合體和pol ii，促進基因的轉錄，並且解除Rap1對亞端粒結構（sub-telomeric domains）的抑制。因此，該朊蛋白命名為expressed sub-telomeric information，即[ESI+]。亞端粒（sub-telomeres）是酵母基因組中進化最快並且基因多樣性最高的區域，富含壓力相關基因。因此，[ESI+]對該區域的激活，是幫助酵母抵抗逆境的重要機制。
值得注意的是，該研究首次發現激活型染色質是可遺傳的。這種遺傳與H3K9me和H3K27me3等異染色質的遺傳不同，是一種由蛋白以自身為模板（self-templating）進行的反饋。研究發現其他的染色質相關蛋白液具有朊蛋白屬性，這提示這種反饋可能是在代際間調控表觀遺傳穩定的普遍方式。
總的來說，該研究解析了酵母朊蛋白在壓力下形成的機制，以及朊蛋白在激活型染色質遺傳中的重要作用，對了解朊蛋白如何為酵母提供逆境中的生長優勢提供了詳細而有力的證據。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.014
製版人：珂
參考文獻
1. Prusiner, S. B. Molecular biology of prion diseases. Science 252, 1515–1522 (1991)
2. Sohini Chakrabortee, James S. Byers,Sandra Jones, Brayon Fremin,Susan Lindquist, Daniel F. Jarosz, Intrinsically Disordered Proteins Drive Emergence and Inheritance of Biological Traits, Cell 167, 369–381, October 6, 2016
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