今天藥者繼續來介紹治療糖尿病的藥物——DPP-4抑制劑。

DPP-4抑制劑

1902年，在腸道發現有對胰島素起作用的因子，1932年首次定義為腸促胰島素，1966年首次描述了DPP-4，86年發現，在2型糖尿病人中，DPP-4是下降的，95年發現了DPP-4具有降低血糖的作用。

DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶。

DPP-4在腸道中表達最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達。DPP-4可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1（胰高血糖素樣肽-1） 和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽）。

是一類治療2型糖尿病的藥物，能夠促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發低血糖和增加體重。

迄今，世界範圍內已上市多種DPP-4抑制劑：西格列汀（sitagliptin）、維格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。

作用機制

DPP-4抑制劑的目的是為了提高腸促胰島素的活性，包括GIP和GLP-1，由腸道全天然釋放，其水平在餐後升高。DPP-4 抑制劑可以使 DPP-4失活，從而不分解GLP-1 ，通過提高GLP-1的水平，發揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。

GLP-1的作用特點包括：

①在餐後生成，以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素從而降低血糖，不易誘發低血糖

②抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素

③延遲胃排空從而有利於餐後血糖的控制

④降低食慾，減少食物的攝入

⑤抑制腸道分泌脂蛋白並可能降低作為心血管疾病危險因子的餐後高血脂，從而具有心臟保護作用

⑥在體外可調節胰島β細胞再生、增殖和存活

藥代動力學特點

DPP-4抑制劑（列汀類藥物）在各自的治療劑量下對 DPP-4 的抑制率大體相似。

它們都有較高的口服生物利用度，且不受進食與否影響，吸收快，達峰時間通常在1~2h。

列汀類藥物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4（細胞色素P4503A4酶）代謝，其他DPP-4抑制劑發生藥物相互作用的風險較低。除利格列汀通過肝腸循環排洩外，其餘都主要通過腎臟排洩。

安全性和耐受性

目前已經上市的DPP-4抑制劑具有良好的安全性和耐受性，大部分患者只出現輕微的藥物不良反應，如腹瀉、上呼吸道感染等。

2 型糖尿病患者普遍存在超重現象，DPP-4抑制劑治療2型糖尿病患者過程中不增加患者的體重。

據上市後的病例報告報道，使用DPP-4抑制劑的患者中有過急性胰腺炎的病例，但目前的證據不足以確定DPP-4抑制劑會增高胰腺炎和胰腺癌風險。

對於心血管方面，美國FDA曾對沙格列汀和阿格列汀可能會引起患者心衰做出警告，尤其是對於那些本就存在心血管疾病或腎衰的患者。

此外，DPP-4抑制劑可能會導致患者嚴重的關節疼痛。由於DPP-4抑制劑的上市時間較短（第一個藥物是西格列汀2006年10月美國上市），對於其安全性問題有待於進一步的研究。

DPP-4 抑制劑發展

選擇性

對目前已經上市的DPP-4抑制劑類藥物的臨床研究表明，在使用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究中，無論是使用單藥治療，還是與抗高血糖藥物聯合治療，其治療均顯示出良好的效果。

隨著對DPP家族研究的不斷深入，發現了具有DPP-4類似活性的酶家族，這些酶主要包括

若DPP-4抑制劑對這些酶的功能造成影響，可能會引發新的問題和風險。因此，DPP-4 抑制劑應具備很高的特異性，否則在治療過程中可能會引發很多不良反應。對於此類問題有待於進一步研究及探索。

長效性

DPP-4 廣泛分佈於體內，其抑制劑可能對其他底物功能造成影響。

研究者在早期提出假設：設計藥物半衰期比較短的藥物可能減少DPP-4抑制劑在使用過程中出現的不良反應。但DPP-4抑制劑需要較長的作用時間以便用於降低餐後血糖，臨床試驗數據表明長效DPP-4抑制劑具有更好的臨床療效。

藥者總結

這類藥物療效顯著，且不影響體重，不良反應發生率低，依從性強（除維格列汀一日2次給藥外，其餘列汀類藥物都是一日1次給藥）。

但是這類藥物上市時間短，很多未知的問題都等待研究和臨床使用去發現探索。

閱讀更多 藥者 的文章

關鍵字: 心血管 抑制劑 腹瀉