中國婦產科網特邀南京醫科大學第一附屬醫院吳潔教授針對孕激素維持妊娠的一些最新循證醫學證據進行解讀和分析。
專家簡介
吳潔
吳潔教授，南京醫科大學第一附屬醫院、江蘇省人民醫院婦產科主任醫師，教授，博士生導師。現任江蘇省預防醫學會婦女保健專委會主任委員，中華醫學會婦產科學分會絕經學組/內分泌學組委員、中華預防醫學會婦女保健分會常委。江蘇省首批“衛生領軍人才”、“333工程”領軍人才、“135工程”醫學重點人才、南京高層次留學人員；《生殖醫學雜誌》常務編委。主持國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金等課題8項，獲全國婦幼保健醫學獎、江蘇省科技進步二等獎及省醫學新技術引進獎、南京市科技進步獎等多個獎項，發表論文100餘篇，SCI收錄50餘篇，參編著作10餘部。
課程名稱
孕激素維持妊娠新進展
概述
妊娠維持的用藥選擇與方案，孕激素維持妊娠循證醫學研究解讀
自然流產的風險隨著次數增加而增加。相關流行病學數據表明第一次發生流產的概率為11-13%，兩次自然流產後再次發生流產的概率上升為38%。根據自然流產發展的不同階段又分為先兆流產、難免流產、不全流產、完全流產、稽留流產流產以及感染性流產。連續發生2次或2次以上的自然流產者稱為複發性流產（RSA）。
妊娠維持
吳教授談到黃體是甾體激素的主要來源, 正常的黃體功能是維持妊娠所必需。
黃體功能不全會導致正常妊娠難以維持。妊娠維持的最終目的是達到活產。
妊娠維持中常用的藥物包括孕激素、低分子肝素、阿司匹林、糖皮質激素、其他（二甲雙胍、優甲樂、羥氯喹）等。
孕激素應用的適應證01
早期先兆流產（孕12周前）。
02
晚期先兆流產（孕13～28周）。
03
複發性流產再次妊娠。
04
助孕週期。
孕激素維持妊娠用藥及方法
01
首選口服用藥：地屈孕酮，每日20～40 mg，或其他的口服黃體酮製劑；妊娠劇吐患者應謹慎使用。
02
肌內注射黃體酮：每日 20 mg，使用時應注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應。
03
陰道用黃體酮：微粒化黃體酮，每日 200～300 mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg；陰道流血的患者應謹慎使用。
常用孕酮類藥物特點的比較
01
口服地屈孕酮：
對孕激素受體有高度選擇性，全部作用由孕酮受體介導，生物利用度高達28%，肝臟負荷小，且方便、耐受性好，尚未發現 用藥不足，作為首選推薦。
02
注射黃體酮針劑：
具有吸收快、無肝首過效應、生物利用度高、價格低廉的優勢，但存在過敏反應、注射不疼痛、膿腫形成、炎症反應，病人不方便等不足。
03
陰道黃體酮：
具有子宮首過效應、全身不良反應少的優勢，但同事也存在陰道出血率高、陰道殘渣較多等不足。
04
口服微粒化黃體酮
方便患者用藥，但生物利用度低，血藥濃度不穩定，副作用大，代謝產物多，會存在頭暈嗜睡、肝功損害等副反應。
孕激素維持妊娠循證醫學研究解讀
01
孕激素在不明原因RSA女性中預防流產的作用
2018年發表在Cochrane的最高級別證據的循證醫學研究，該薈萃分析共納入13項研究，共納入2556名RSA患者，其目的是為了評價孕激素治療RSA的有效性和安全性。
包含地屈孕酮在內的5項研究證實，孕激素可降低早產發生率。
11項使用地屈孕酮研究組，對比使用安慰劑或不做治療的對照組，得出結論認為不明原因的RSA應用地屈孕酮治療可有效降低自然妊娠的流產率。
02
孕早期補充孕激素預防不明原因RSA預防流產的研究：隨機對照實驗的系統綜述和meta分析
2017年發表在國際知名婦產科雜誌Fertility & Sterility上的一項薈萃分析研究了孕早期補充孕激素在預防複發性流產患者再次妊娠時發生流產的研究。結論認為孕激素補充可以降低複發性流產患者的流產發生率，且對胎兒安全。地屈孕酮可降低RSA流產風險，但是黃體酮不能降低其流產風險。
地屈孕酮維持妊娠機制
（一）地屈孕酮的藥理學特點
地屈孕酮與孕酮的化學結構是獨特的“逆轉甾體”結構，地屈孕酮是孕酮的立體異構體。
地屈孕酮的藥代動力學特點為口服易吸收，Tmax0.5-2.5hrs，平均生物利用度28%，高於微粒化黃體酮10-20倍，有效劑量10-20mg/d，肝臟負荷小。其主要代謝產物為雙氫地屈孕酮，可以保持較強的孕激素活性，半衰期達14-17h。
（二）孕酮維持妊娠的機制
第一階段:黃體期孕酮與胚胎著床
孕酮由黃體分泌，誘導子宮內膜由增生向分泌轉化，是胚胎著床的必要條件，有助於維持子宮內膜蛻膜化。
第二階段：孕酮與胚胎保護性免疫調節
孕酮的免疫調節作用可能通過孕酮誘導的封閉因子（PIBF）實現。妊娠期的外周血淋巴細胞主要為γ/δT 淋巴細胞，在孕酮刺激下分泌PIBF，預防流產及早產發生。
（三）地屈孕酮治療先兆流產及複發性流產的效果
1.2012年的一項孕激素治療先兆流產的研究結果表明，同其他孕激素治療的對照組相比，地屈孕酮治療組孕婦的流產率比對照組降低11%，存在顯著統計學意義，OR值為0.47（CI=0.31-0.70），使流產風險下降53%。
2.2009年一項馬來西亞的前瞻性隨機對照研究發現對於先兆流產的孕婦地屈孕酮首劑40mg頓服，後續改為10mg BID口服可以有效降低孕20周前流產發生率，且服用地屈孕酮不需臥床休息。
3.2015年在一項地屈孕酮治療複發性流產的系統綜述研究中發現同其他對照組比較，地屈孕酮組干預後的OR值為0.29（CI=0.13-0.65），相當於流產發生風險下降71%。
治療先兆流產的病例分享兩則，詳見授課視頻
小結
●孕激素維持妊娠的問題值得重視和探究（需要中國的數據）
●孕激素對先兆流產和RSA（不明原因）治療有效；
●地屈孕酮的特點（口服、生物利用度高、副反應小）和相關循證醫學證據。
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