白春梅
- 中國臨床腫瘤學會理事會理事
- 中國臨床腫瘤學會執行委員會委員
- 中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤專業委員會委員
- 中國臨床腫瘤學會智慧醫療專家委員會常務委員
- 中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專業委員會委員
- 老年腫瘤學會執行委員
- 中國研究型醫院學會胰腺疾病專業委員會常務委員
擅長領域：抗腫瘤新藥的早期研發，腫瘤診斷和治療，特別是分子標記物在腫瘤診斷、治療和預後中應用。
2019年胃腸胰神經內分泌腫瘤研究進展盤點
白春梅
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一種罕見的腫瘤，其發病率呈上升趨勢，最常見的發病部位為胃腸道和胰腺。隨著與診斷和治療相關的新研究和新探索的湧現，神經內分泌腫瘤的診治水平也不斷提高，為延長晚期神經內分泌腫瘤患者的生存奠定了基礎。2019年胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）在病理診斷分類、靶向藥物治療等方面有了新突破，未來可能會改變臨床實踐和改寫指南。下面將盤點2019年胃腸胰神經內分泌腫瘤重要進展。
01
病理診斷
1.1 2019年WHO胃腸/肝膽胰神經內分泌腫瘤分類和分級
2010年WHO消化系統腫瘤分類首次將GEP-NENs定義為惡性腫瘤，並對腫瘤分級做了調整，分為神經內分泌瘤（neuroendocrine tumors，NET）、神經內分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）和混合性腺神經內分泌癌。依據核分裂像及Ki-67指數將GEP-NENs分為3級（NET-G1、NET-G2、NEC-G3）：①NET-G1定義為核分裂像＜2個/2 mm2，且Ki-67≤2%。②NET-G2定義為核分裂像2~20個/2 mm2，Ki-67為3%～20%。③NEC-G3包括小細胞癌和大細胞神經內分泌癌，定義為核分裂像＞20個/2 mm2或Ki-67＞20%。2013年版《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識》，建議使用2010版WHO標準進行分級診斷，但同時提出，對於組織學上分化好、而Ki-67指數高（20%~50%）的NENs患者，推薦診斷為高增殖活性NETs，因為這類患者的預後及治療反應與NEC截然不同。2013年一項針對305例依據2010年WHO標準診斷為NEC-G3患者的研究發現，將Ki-67 55%作為截斷值可以將305例NEC-G3患者區分為預後不同的兩類腫瘤，且對含鉑方案療效反應不同，此研究表明2010年WHO標準需要更新。
2019年WHO提出了最新的病理分類和分級系統（表1），將NENs分為分化好的NET、分化差的NEC以及混合性神經內分泌和非神經內分泌腫瘤（mixed neuroendocrine nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）。進一步根據Ki-67指數及核分裂像將NET分為3級，即G1、G2、G3[1]。此版與2010年病理分類最重要的不同之處在於將2010年WHO胃腸胰神經內分泌腫瘤G3分為NETG3和NEC。NETG3和NEC病理診斷從形態學、Ki-67指數以及核分裂像可以區分，但有時又很難鑑別，需要藉助免疫組化或分子生物學檢測幫助區分和鑑別，如ATRX/DAXX/MEN1等基因改變更常見於NETG1、G2和NET G3，幾乎不存在於NEC，P53和RB1基因改變則僅存在於NEC。將NET G3與NEC分開診斷，有利於臨床醫生合理選擇治療方案。
此外，將混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）更名為MiNEN，原因是非神經內分泌腫瘤不僅包括腺癌還有鱗癌或腺泡細胞癌，其次兩種腫瘤成分中可能含有低級別腫瘤如神經內分泌瘤，因此命名為MiNEN更合理。MiNEN是一種罕見的異質性腫瘤，佔分化差的神經內分泌癌的1/3，預後介於兩種純腫瘤之間，治療卻非常複雜，通常可將侵襲性強的腫瘤的治療方案作為首選。
1.2 杯狀細胞類癌診斷更新為杯狀細胞腺癌
杯狀細胞類癌（goblet cell carcinoid，GCC）或杯狀細胞癌是一個混合性內分泌-外分泌腫瘤，發病部位幾乎只見於闌尾。在闌尾切除術中發現率為0.3％~0.9％，佔闌尾所有腫瘤的35％~58％，佔闌尾所有惡性腫瘤的14％[2-4]。傳統上，GCC被認為是一種低度惡性腫瘤，其生物學行為介於經典分化好的NET和闌尾腺癌之間。近年來，高級別腺癌與GCC並存的趨勢已得到越來越多的認可，許多研究表明，高級別腺癌成分決定了GCC患者的預後。儘管其名稱含有“類癌”，但仍應分類為腺癌。組織學及預後支持將闌尾杯狀細胞類癌重新歸類為杯狀細胞腺癌，且其分級和分期與結直腸腺癌類似[5]。今年2019WHO胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷將杯狀細胞類癌命名更新為杯狀細胞腺癌。
02
目前用於GEP-NENs內科治療的藥物主要包括生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs）、分子靶向藥物（抗血管生成多靶點小分子TKI類藥物如舒尼替尼和mTOR抑制劑如依維莫司）和細胞毒化療藥物。
2.1抗血管生成多靶點小分子TKI類藥物
自2011年舒尼替尼被批准用於治療晚期進展的胰腺NETs以來，抗VEGF信號通路是治療胰腺神經內分泌瘤的有效方案[6]，而對於非胰腺來源神經內分泌瘤患者，療效尚未得到證實，治療選擇仍然有限。
2019年在ASCO和ESMO兩個世界級重要會議上兩項抗血管生成多靶點小分子TKI類藥物治療非胰腺來源NETs的研究引起關注。
2.1.1 帕唑帕尼
帕唑帕尼是一種新型的多靶點TKI類藥物，主要作用於VEGFR2、PDGFR及c-kit。2013年發表的II期臨床研究，入組胃腸胰及不明原發灶NETs患者，ORR為18.9%，中位PFS為9.1個月，主要的3~4級不良反應在血液系統為中性粒細胞減少（8%），非血液系統為蛋白尿（11%）[7]。2015年發表的PAZONETII期研究，亞組分析顯示帕唑帕尼治療胰腺、胃腸道、肺及胸腺NETs的中位PFS分別為12.8、10和3.4個月；帕唑帕尼聯合SSAs類藥物奧曲肽，患者的中位PFS顯著高於帕唑帕尼單藥（11.7個月∶4.2個月），最常見的3~4級不良反應為肝細胞毒性（8%）、乏力（7%）、腹瀉（4%）和高血壓（4%）[8]。而另一項II期臨床研究顯示帕唑帕尼在pNETs的ORR為21.9%，中位PFS為14.4個月，而在非胰腺來源（胃腸道、肺、腎臟及不明原發灶）中的ORR為0，中位PFS為12.2個月[9]。因此帕唑帕尼治療非胰腺來源NETs療效尚不肯定。
2019年ASCO大會上Alliance A021202研究公佈[10]，該研究是第一個探索抗血管生成多靶點小分子TKI類藥物治療非胰腺來源NETs前瞻性隨機II期臨床研究，招募了171例、12個月內疾病進展的前腸、中腸、後腸或其他非胰腺部位的局部晚期或轉移性中低度神經內分泌瘤患者，先前接受過生長抑素類似物和依維莫司、未接受舒尼替尼或未接受其他VEGF抑制劑治療的患者。治療組（97例）接受帕唑帕尼800mg/d治療，對照組（74例）接受安慰劑治療。帕唑帕尼組患者中位PFS為11.6個月，安慰劑組為8.5個月（HR=0.53；P=0.0005）。兩組患者ORR分別為2.1%∶0%；DCR分別為74.3%∶73%；OS分別為41.3個月∶42.4個月，兩者無顯著差異。大約2/3接受安慰劑治療的患者在疾病進展時接受帕唑帕尼治療。與治療有關的≥3級不良反應的比率為61％（帕唑帕尼組）∶21％（安慰劑）。該研究表明帕唑帕尼治療非胰腺來源NETs，患者PFS獲益，OS因交叉未獲益，有效率不高，因此選擇該類藥物需要平衡其不良反應。
2.1.2 索凡替尼
索凡替尼主要作用於VEGFR、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1，FGFR1）和集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）。2019年發表了索凡替尼治療分化好的NETs Ib/II期臨床研究結果，pNETs的ORR為19%，非胰腺來源NETs的ORR為15%，靶病灶體積縮小超過10%的患者佔61%，pNETs療效優於胃腸道、肺等非胰腺部位（中位PFS：21.2個月∶13.4個月）[11]。
2019年ESMO會議上索凡替尼治療分化良好的晚期非胰腺來源神經內分泌瘤（NETs）患者的療效和安全性研究結果公佈[12]。這是來自中國的第一個針對非胰腺來源NETs III期隨機對照研究。該研究入組病理分級為G1或G2、分化良好的非胰腺來源NETs；局部晚期或伴有遠處轉移；過去一年內有影像學進展；接受≤2種系統抗腫瘤治療（包括SSAs、化療、干擾素、mTOR抑制劑、肽受體放射性核素治療，化療被看作是一種治療方法，不考慮化療方案和化療線數）後進展；排除既往接受VEGF/VEGFR抑制劑治療進展及需要長效SSAs治療的功能性NETs患者。198例患者按2∶1入組：索凡替尼組129例，安慰機組69例，主要研究終點為PFS。研究者評估中位PFS分別為9.2個月∶3.8個月（HR＝0.334，95%CI：0.223~0.449，P<0.0001）。盲態獨立影像評估PFS為7.4個月∶3.9個月（HR＝0.657，95%CI：0.442~0.977，P<0.0372）。ORR為10.3%∶0%，P<0.0051。DCR為86.5%∶65.6%，P<0.0022.。安全性方面：≥3級治療期間出現的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）為76.7%∶33.8%，嚴重不良事件為26.4%∶17.6%。最常見的TEAE（發生率≥20%）為蛋白尿、高血壓、腹瀉、TSH升高、血膽紅素升高、AST／ALT升高、高甘油三脂血癥等。該研究表明索凡替尼顯著延長晚期非胰腺來源NETs患者的PFS（9.2個月∶3.8個月）；索凡替尼的耐受性良好，安全特徵與之前研究報道的結果一致；獨立數據監察委員會已根據中期分析結果建議提前終止研究；索凡替尼治療NETs的全球臨床研究正在進行中，包括一項在中國進行的索凡替尼治療胰腺NETs的III期臨床研究（SANET-p）。
2.1.3 侖伐替尼
侖伐替尼主要作用於VEGFR1-3、FGFR1-4及RET。2019年TALENTII期臨床研究入組111例患者（55例胰腺NETs，56例胃腸道NETs），結果表明侖伐替尼治療的中位PFS：胰腺NETs為15.8個月，胃腸道NETs為15.4個月；胰腺NETs ORR明顯高於胃腸道NETs（40%∶18.5%）。最常見的G3/4不良事件為高血壓（22％），疲勞（11％）和腹瀉（11％）。該研究入組的pNETs患者中包括既往經過依維莫司或舒尼替尼治療失敗者，表明侖伐替尼有可能成為pNETs治療領域的潛在新藥[13]，但尚需要前瞻性隨機對照研究進一步證實。
2.1.4 卡博替尼
卡博替尼主要作用靶點為肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，c-MET/HGFR）、VEGFR2、c-kit及RET。2017年發表的II期臨床研究，pNETs患者的ORR為15%，中位PFS為21.8個月，主要的3級以上不良反應為高血壓（13%）及低磷血癥（11%）[14]。卡博替尼在GEP-NET的III期臨床試驗（NCT03375320）正在進行。
2.2化療藥物
一項前瞻性隨機對照替莫唑胺單藥與替莫唑胺聯合卡培他濱（CAPTEM方案）治療pNETs療效對比研究的初步結果顯示[15]：與替莫唑胺單藥相比，CAPTEM方案可顯著延長患者的PFS（22.7個月∶14.4個月，P=0.023），該研究的最終結果有望為CAPTEM方案用於治療pNETs提供高級別的證據。
NENs的免疫治療尚處於早期臨床試驗階段，單藥試驗藥物主要為PD-1單抗，聯合試驗方案包括PD-1/PD-L1單抗與細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）聯合或PD-L1單抗Atezolizumab與貝伐單抗聯合（NCT03074513）。目前以PD-1單抗為代表的免疫治療在Merkel細胞癌中取得了很好效果，ORR達到56%，6個月無進展率為67%[16]；在小細胞肺癌ORR為10%～33%[17,18]；然而，在胃腸胰NENs中，PD-1單抗單藥治療總體ORR低於10%[19,20]。研究表明在人的GEP-NETs中PD⁃L1表達率差異大（0%~69%）。分化良好的pNETs，腫瘤微衛星不穩定（microsatel⁃lite instability，MSI）及PD-L1表達低，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）較低[21,22]。這可能與免疫檢查點抑制劑治療pNENs療效不佳有關，未來需要對pNENs免疫微環境進行更深入的研究。PD⁃L1的表達程度與原發腫瘤的位置無明確關係，但在G3神經內分泌腫瘤中，PD⁃L1表達水平明顯升高。在部分胰腺神經內分泌腫瘤及小腸神經內分泌腫瘤中，可觀察到PD-L2的表達水平高[23]。目前針對PD⁃1/PD⁃L1免疫治療神經內分泌腫瘤的臨床試驗正在開展中，如Pembrolizumab（NCT02939651，NCT03012620，NCT03043664）、Avelumab（NCT03352934，NCT03278379，NCT03278405，NCT03147404等），未來仍需探索更理想的GEP⁃NETs免疫治療的藥物及免疫治療與靶向、化療等聯合治療方法。
03
結語
2019年WHO胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷更新為神經內分泌腫瘤治療和預測預後奠定了基礎。抗血管生成多靶點小分子TKI類藥物治療胃腸胰神經內分泌瘤研究結果引人矚目，特別是中國開展的索凡替尼治療非胰腺來源神經內分泌瘤III期臨床研究結果有望改寫胃腸胰神經內分泌瘤治療指南，索凡替尼可能成為非胰腺來源神經內分泌瘤的新的治療選擇。
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系列盤點回顧
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