万历四十八年（1620），明神宗朱见深病逝，做了19年太子的朱常洛终于当上了皇帝。但仅仅过了一个月，朱常洛便在服下两粒红丸后暴病身亡。
初登大宝
在度过了备受冷落的皇子生活和多年胆战心惊的太子生涯之后，朱常洛终于等来了登上皇位的这一天，是为明光宗。
最初即位时，光宗还是心怀大志，想做一个有为之君。
明神宗于万历四十八年（1620）七月二十一日去世，光宗八月初一即皇帝位，就在这短短的几天内，光宗便一反神宗大肆敛财的做法，两次发内帑共计160万两，赏赐辽东及北方的前线防军，以振奋军心。
接着，光宗又下诏撤回万历末年激起多年民变的矿监和税监，同时重新启用一批在万历年间因上疏言事而遭贬谪处罚的大臣。光宗的这些行动无不令朝中正直之士欢欣鼓舞，一种崭新的政治局面似乎马上就要在朝廷出现。
郑贵妃的心机
神宗一死，当年宠冠后宫的郑贵妃便惶惶不可终日。因为她得罪这位新皇帝的地方可不少，如果光宗记仇，她注定难逃一死。
最初是国本之争，神宗因为想让她生的皇子朱常洵做太子，所以身为长子的朱常洛一直拖到二十岁才被立为太子。后来又有梃击一案，虽然最后不了了之，但明眼人都能看出事件背后的真相与郑贵妃脱不了关系。
为了保全性命，郑贵妃想方设法的讨好光宗。
她一面拉拢光宗宠幸的李选侍，一面进献美女以讨光宗欢心。历来备受冷落，侍奉淡薄的光宗一时不免贪淫纵欲，起居无节，本来就因为生活压抑而虚弱的身体，突然要承受这么多的政事，再加贪恋美色，夜夜纵乐，终于元气大伤，卧床不起。
两次进药
八月十四日，司礼监秉笔兼掌御药房太监崔文昇进大黄凉药，这种药相当于一种泻药。
光宗服下后，一昼夜腹泻三四十次，病情更加严重。廷臣纷纷指责崔文昇不懂医术，胡乱进药。崔文昇是郑贵妃的心腹太监，因此也有人怀疑他受郑贵妃的指使。
二十九日，鸿胪寺丞李可灼至内阁，自称有“红丸”仙药要呈献皇上。内阁大臣调查用药效果后，认为不可轻用。但李可灼通过熟识的中官向光宗启奏，诊视光宗的病并说的头头是道。光宗自知命在旦夕，已经开始着手安排后事，这时见李可灼来进药，也是病重乱投医，便在中午时分服下一粒红丸。服药后，光宗感觉身体不错，想吃东西，并大赞李可灼是忠臣。
到了黄昏，光宗又要他再进一粒红丸，尽管御医们都表示反对，但在光宗的坚持下，李可灼又进一粒。光宗服下第二粒红丸后，次日凌晨便死去。
这便是明末三案中的红丸案。
首辅方从哲以光宗名义颁银50两赏李可灼，但因为群臣大哗而改为罚李可灼俸一年。东林党人认为红丸是郑贵妃药杀光宗的阴谋，御史王舜臣首先上疏，请重治李可灼。
接着内外官员也纷纷上奏章弹劾，认为崔文昇是郑贵妃心腹，故意加害光宗，而身为内阁首辅的方从哲没能极力阻止进药，也有不可推卸的责任。于是李可灼下狱受审，流戍边远，崔文昇发遣南京，方从哲致仕而去。
其后，天启年间魏忠贤掌权后翻红丸案，李可灼免戍，崔文昇受任总督漕运。直到魏忠贤失势，崔文昇才又被捕下狱。
在追查元凶的过程中，党争与私仇夹杂其中，连坐罪死者众矣。几百年来，史学家设想了种种答案，但没有一种令人信服，因此红丸一案成了千古之谜。
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