科技戰疫進行時
“治療新冠病毒，亟須發現新的藥物。”3月2日，北京化工大學生物安全技術研究中心主任童貽剛對科技日報記者表示，針對新冠病毒的藥物篩選必須在高生物安全等級的P3實驗室進行，這使得進行試驗的科研人員承擔著被感染的高風險，由於P3實驗室資源有限，難以大規模開展藥物篩選，延緩了抗新病毒藥物的研發。
高致病性的新冠病毒，有沒有可能找到“替身”？
3月2日，中華醫學雜誌英文版刊發北京化工大學童貽剛團隊研究論文《用相關病毒模型篩選抗2019新冠病毒的老藥》。該研究以另一種對人體無感染性、與新冠病毒S蛋白有92.2%同源性的病毒作為篩選抗新冠病毒藥物的替代模型。團隊利用該模型篩選現有的2406種藥物，發現和驗證了多種有效抑制冠狀病毒的老藥，部分藥物經與新冠病毒的篩選模型比對，確認了兩種模型的結果一致。
另一種早就發現的新冠狀病毒
“2017年，我們在廣西境內一批死亡的走私野生穿山甲體內找到了一種新的冠狀病毒，並將其分離出來，在新冠病毒的序列公佈後，經過比對，我們發現穿山甲冠狀病毒與新冠病毒的同源性比較高。”童貽剛說，這種病毒被命名為GX_P2V，研究發現它對人沒有明顯的致病性。
病毒的同源性包括基因組核苷酸序列的同源，也包括蛋白質氨基酸序列的同源。在序列比對方面，穿山甲冠狀病毒與新冠病毒在氨基酸序列同源性方面超過90%的相似度。對於藥物篩選來說，蛋白質氨基酸序列的同源性越高，意味著病毒生命活動的方式越相近，可以形象地理解為，兩個病毒的“行為方式”非常一致。
這種“行為方式”與新冠病毒極為相似的病毒，能不能替代新冠病毒用於藥物篩選呢？童貽剛敏銳地意識到：如果可以，那麼“篩藥”工作將在針對新冠病毒的同時，也保障了實驗的安全性，篩藥工作將走出高安全等級實驗室，走進普通P2實驗室。
為了驗證“替代”的可行性，童貽剛團隊還驗證了新病毒GX_P2V進入細胞是否與新冠病毒使用同一道“門”——“Vero E6細胞是通用的病毒感染用細胞，ACE2是新冠病毒進入細胞的蛋白受體，我們使用小干擾RNA(siRNA)介導的技術，使得感染用細胞上的ACE2沉默，看看GX_P2V是不是也以ACE2作為細胞受體。”童貽剛介紹，結果表明，GX_P2V也使用同一個細胞受體。
以上從序列對比、關鍵蛋白功能的研究和驗證表明，冠狀病毒GX_P2V與新冠病毒高度相似，二者均以ACE2作為感染受體。以低致命性、高同源的冠狀病毒GX_P2V建立的藥篩平臺，可以進行抗新冠病毒有效藥物的篩選。
替代新冠病毒，進行藥物篩選驗證
“替身”究竟能不能替代篩選？在實戰中見真章。
“受到病毒的感染，活細胞會發生形態的變化，例如變形、死亡……如果藥物能對病毒產生抑制作用，那麼細胞的形態將不變。”童貽剛說，通過對細胞進行培養，從細胞的外觀形態可判斷藥物的有效性。
此外通過實時定量聚合酶鏈反應(qRT-PCR)也可以實時測定在細胞體系中病毒RNA的濃度，如果抑制效果好那麼病毒RNA的濃度就低。
為了驗證新模型，研究團隊篩選了2406種臨床批准的藥物，研究它們對GX_P2X感染的Vero E6細胞病變的抑制作用。
“在已經獲得臨床批准的2406種藥物中，我們初步確定了幾種藥物的有效性，例如千金藤素、甲氟喹、塞拉菌素等。”童貽剛說，其中千金藤素處理後病毒濃度比未經處理組低15393倍。
“相關藥物篩選出來之後，我們已經在新冠病毒上進行了驗證，抗新冠病毒效果被再次確認。”童貽剛說，這些結果表明，穿山甲冠狀病毒接近新冠病毒，用這種低致病性“替身”模型篩選出來的藥物，可以達到高效篩選抗新冠病毒藥物的效果。
“我們正在和其他很多的團隊合作，篩選他們的一些有潛在抗新冠病毒效果的藥物。”童貽剛介紹，由於無需P3實驗室這樣嚴苛的實驗條件，這一模型正在逐步地推進應用。
上述研究工作由童貽剛指導團隊成員範華昊副教授、宋立華教授、安小平高級實驗師、碩士生王立欽、博士生劉文麗、本科生劉振東共同完成。
本報記者 張佳星
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