01.01 標本兼治，腸道菌群重建與幹細胞療法對糖尿病治療的效果分析

本來我是比較不認可幹細胞來治療糖尿病，因為成本太高，一般人群難以承受，長期效果不太穩定，總體治療效果一般，但是，前期我去北京交流，與軍科院等幹細胞專家交流考察，看了相關論文與資料、案例，發現幹細胞治療也調整了巨噬細胞，改善炎症，這與我們的糖尿病炎症理論相符，如果將幹細胞療法與腸道菌群重建與幹細胞療法結合起來，不僅可以修復長期炎症造成的組織傷害，而且可以減少腸道菌群紊亂與內臟脂肪超標帶來持續炎症因子，從而大大提高改善效果，延長治療效果延續時間。因此，今天我來對此進行一個分析與介紹。

一、巨噬細胞激化引起的炎症是引起糖尿病等代謝性炎症疾病的根本原因

1、代謝性炎症綜合徵

復旦大學內分泌糖尿病研究所所長鬍仁明教授經過長期研究，發現內毒素、遊離脂肪酸等炎症因子引起的巨噬細胞極化（M1/M2失調）是引起2型糖尿病等炎症性疾病的根本原因，類似疾病有動脈粥樣硬化、脂肪肝、單純性肥胖，他形象稱其為“一根藤上四個瓜”，如果能夠減少炎症因子，改善巨噬細胞極化，可以同時改善這四種疾病。

代謝性炎症綜合徵

2、巨噬細胞的作用

巨噬細胞（英語：Macrophages，縮寫為mø）是一種位於組織內的白血球，源自單核細胞，而單核細胞又來源於骨髓中的前體細胞。巨噬細胞和單核細胞皆為吞噬細胞，在脊椎動物體內參與非特異性防衛（先天性免疫）和特異性防衛（細胞免疫）。它們的主要功能是以固定細胞或遊離細胞的形式對細胞殘片及病原體進行噬菌作用（即吞噬以及消化），並激活淋巴球或其他免疫細胞，令其對病原體作出反應。

巨噬細胞是一種極具異質性的細胞群體，在體內複雜的微環境中，表現出獨特的表型和功能 。Mantovani等 認為巨噬細胞存在一系列連續的功能狀態，而M1型和M2型巨噬細胞是這一連續狀態兩個極端。M1型巨噬細胞通過分泌促炎性細胞因子和趨化因子，並專職提呈抗原，參與正向免疫應答，發揮免疫監視的功能；M2型巨噬細胞僅有較弱抗原提呈能力，並通過分泌抑制性細胞因子IL-10或TGF-B等下調免疫應答，在免疫調節中發揮重要作用。

通俗的說，也就是M1型巨噬細胞是產生炎症的，M2型巨噬細胞是減少炎症，如果M1型巨噬細胞對比M2型巨噬細胞過多，就是巨噬細胞極化，造成炎症性反應。

二、腸道菌群重建改善2型糖尿病等代謝性炎症綜合徵的機制

1、人體腸道內有大量的微生物

腸道菌群，顧名思義就是腸道內的各種細菌，人體的腸道有 100～1500 種近 100 萬億個細菌，這些細菌與 人體相互作用，對人體的健康有非常巨大的影響。

人體的健康與腸道內的益生菌群結構息息相關。腸道菌群在長期的進化過程中，通過個體的適應和自然選擇，菌群中不同種類之間，菌群與宿主之間，菌群、宿主與環境之間，始終處於動態平衡狀態中，形成一個互相依存，相互制約的系統，因此，人體在正常情況下，菌群結構相對穩定，對宿主表現為不致病。

有研究指出，體魄強健的人腸道內有益菌的比例達到70%，普通人則是25%，便秘人群減少到15%，而癌症病人腸道內的益生菌的比例只有10%。

2、腸道菌群紊亂產生致炎因子

2型糖尿病等病人會出現腸道菌群紊亂，造成腸道有害菌超標，腸道黏膜通透性增加，從而增加血液中炎症因子濃度，極化巨噬細胞，引起免疫系統異常，攻擊正常細胞，損害細胞正常功能，造成血糖異常。

3、內臟脂肪超標也會增加炎症因子

有專家解剖肥胖病人內臟脂肪細胞發現巨噬細胞浸潤，證明內臟脂肪超標會引起炎症，造成巨噬細胞激化，引起糖尿病等代謝性炎症綜合徵。

4、腸道菌群重建可以減少炎症因子穩定血糖

腸道菌群重建通過導瀉、服用黃連素，補充膳食纖維，增加有氧運動，可以殺滅腸道有害菌，增加益生元，改善腸道內環境，增加有益菌，減少內臟脂肪，從而達到減少炎症因子產生，根本改善代謝炎症、穩定血糖、整體改善健康的目標。

三、幹細胞療法改善糖尿病等慢性疾病的機制

1、幹細胞

幹細胞(stem cell，SC)的“幹"，譯自英文“stem”，意為“莖幹”，“幹”和"起源”。幹細胞群的功能即為控制和維持細胞的再生。 一般來說，在幹細胞和其終末分化的子代細胞之間存在著被稱為“定向祖細胞”的中間祖細胞群，它們具有有限的擴增能力和限制性分化潛能，這些細胞群的功能是增加幹細胞每次分裂後產生的分化細胞的數量。

幹細胞可分為全能幹細胞、多能幹細胞、單能幹細胞。

2、間充質幹細胞

間充質幹細胞MSCs是來源於中胚層具有多向分化潛能的幹細胞，將同種異體甚至異種異體的MSCs移植入宿主體內，在一定誘導條件下，如微環境中的細胞因子、多維分化信號、細胞外基質成分及同種或異種細胞間接觸等。

MSCs可以分化成具有中胚層、外胚層或內胚層特點的細胞。並參與宿主組織的構成p】。已經證實來源於備組織中的MSC s均可以分化為有功能的胰島樣細胞。同基因或異基因M SCs移植給糖尿病鼠.可快速降低血糖水平，有效逆轉其高血糖症狀。但是其機制目前尚不確定。本文就目前可能涉及的，幾種機制：橫向分化機制、細胞融合機制、DNA甲基化機制、旁分泌機制、內源性幹細胞修復機制的研究進展進行綜述。

增加胰島素分泌

對MSCs幹細胞移植入心肌梗死的大鼠研究發現，植入的MSCs通過旁分泌機制增了血管的生成和細胞保護。這就給人們提供了MSCs可能通過旁分泌機制在組織修復過程中起作用的思路。MSCs在體外缺氧時能夠產生一-些細胞因子如IGF—l、bFGF、VEGF和HGF，具有防止細胞凋亡、促進血管生成、增加循環中間充質千細胞聚集到受傷組織的作用。用無血清培養基培養人胚胎幹細胞衍生的MSCs 利用蛋白質組學技術鑑定，結果顯示，大部分MSCs的分泌產物具有調節某些疾病的潛能。因此推測．移植的MSCs能夠遷移到受傷的胰腺區域，與局部微環境相互作用，分泌一系列營養因子來幫助恢復受損的胰腺功能。同時，移植的MSCs可增加胰腺的

促進胰島細胞修復

胰島β細胞在受損情況下，MSCs還可能存在內源性幹細胞修復機制。以前研究僅揭示胚胎胰腺發育過程中控制胰腺內源性幹細胞分化的多種機制。對於成年胰腺β細胞的產生和內源性幹細胞的存在卻只有一些描述性的數據和間接證據。最近發現，在成年小鼠胰腺內存在內源性幹細胞，且在受損條件下，通過轉錄因子NGN3的激活，胰腺組織內源性幹細胞能夠發育為有功能的β細胞。因此推測，MSCs治療糖尿病可能是在胰腺損傷後發生微環境改變的情況下，胰腺內源性的幹細胞遷移和分化產生有功能的胰島β細胞，從而降低血糖，逆轉糖尿病症狀。所以內源性幹細胞的修復機制也能是MSCs治療糖尿病的機制之一。

改善巨噬細胞極化

間充質幹細胞輸注後胰島、肝臟、脂肪和肌肉中的M2巨噬細胞數量顯著增加，這意味著增加的M2巨噬細胞與改善的T2DM小鼠狀況有緊密關係。另外，脾臟中還觀察到M2巨噬細胞的增加，研究者們猜想是由UC-MSCs修飾的脾臟將M2巨噬細胞轉運至各個受損組織，發揮抗炎效應。這表明間充質幹細胞可能通過調節免疫器官中的巨噬細胞在T2DM個體中發揮全身作用。此外，即使很少間充質幹細胞遷移到受損組織，他們分泌的大量細胞因子可改善T2DM患者的全身慢性炎症狀態。

四、腸道菌群重建改善2型糖尿病的臨床研究案例

2018年至今，金華市某三甲醫院等單位對200例2型糖尿病患者進行腸道菌群促進，顯著改善血糖等指標。

1、入組病人200例

隨機入組200列2型糖尿病患者：

男女比列：17：8

男性患者平均年齡：53.6歲，平均病史：8.3年。

女性患者平均年齡：56.7歲，平均病史：5.9年。

患者總平均年齡：54.5歲，平均病史：7.5年。

2、顯著改善糖化白蛋白（評估最近兩週血糖平均水平）、糖耐量

3、顯著改善血糖

4、顯著減少用藥甚至停藥

5、顯著改善腸道菌群

6、典型案例

陳*龍，52單位胰島素停掉，血糖達標

吳先生，停胰島素，餐後2小時血糖降55%，糖化白蛋白減少55%

韓國生物科技公司 Anterogen 開發了一種含有脂肪間充質幹細胞（ADSC）治療糖尿病足潰瘍的新藥「Allo-ASC-DFU」。近期，該新藥的 II 期臨床試驗（NCT02619877）完成，文章發表在《糖尿病學》雜誌上。其研究結果顯示：間充質幹細胞治療糖尿病足潰瘍安全有效。

研究者將59例糖尿病足潰瘍患者隨機分入 ADSC 凝膠複合物治療組（30人）或用聚氨酯薄膜治療的對照組（29人）。每週將同種異體ADSC 片或聚氨酯膜應用於糖尿病傷口。在1-12周的每週隨訪隨訪過程中對傷口進行評估。

每週隨訪得到患者Wagner評分，比較Allo-ASC-DFU組與對照組的0-2級患者佔比。可以看出，Allo-ASC-DFU組在1-12周的隨訪過程中恢復更快。

第8周時，治療組傷口完全閉合率達到了73％，而對照組只有47％。第12周時，治療組傷口完全閉合率達到了82％，而對照組只有53％。

對應的，治療組完全閉合的 Kaplan-Meier 中位時間是28.5天，而對照組63天則多了一倍。

臨床試驗中沒有發生與ADSC治療有關的嚴重不良事件。

青島大學附屬醫院內分泌科於2010年10月至2011年10月成功開展了3例異體人臍帶MSCs靜脈輸注治療1型糖尿病，取得了較為滿意的臨床效果，報道如下：

患者1，女性，23歲，因發現血糖高1年餘於2010年10月22日以1型糖尿病入本院。患者既往健康，無糖尿病家族史。胰島素用量0.13 U kg-1d-1，體重指數23.51 kg/m2，腰臀比0.74。HbA1C 9.3%，平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)3.9，空腹C肽1.78 ng/ml，0.5h C肽2.53 ng/ml，1h C肽3.46 ng/ml，2h C肽3.58 ng/ml，C肽曲線下面積6.10 ng·ml－1·h，胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA、尿微量白蛋白、尿酮體均為陰性。眼底檢查、血管超聲、肌電圖均未見明顯異常。入院後給予胰島素皮下注射降糖治療及MSCs靜脈輸注，細胞數細胞數4×105/kg，輸注後無明顯不適。之後皮下注射胰島素用量逐漸減少，至幹細胞治療後3個月停用胰島素。

患者2，男性，39歲，因體重下降3個多月，口乾、多飲半個多月，於2011年10月28日以LADA入本院。患者既往健康，無糖尿病家族史。胰島素用量0.23U kg-1d-1，體重指數24.22kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 6.5%，MAGE 3.7，空腹C肽1.18 ng/ml，0.5hC肽1.80 ng/ml，1h C肽3.42 ng/ml，2h C肽4.86ng/ml，C肽曲線下面積6.19 ng·ml-1h，胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA均為陽性。尿微量白蛋白、尿酮體均為陰性。患者無明顯肢端麻木、疼痛、冷感等自覺症狀，肌電圖示神經源性損害(輕度)，考慮為早期糖尿病性周圍神經病變。眼底檢查、血管超聲均未見明顯異常。入院後給予胰島素皮下注射降糖治療及MSCs靜脈輸注，細胞數4×105/kg，輸注後無明顯不適。之後皮下注射胰島素用量逐漸減少，幹細胞治療後3個月停用胰島素。2013年血糖再次升高，開始小劑量胰島素治療。幹細胞治療後3年複查見，患者胰島素用量0.06U kg-1d-1，HbA1C 5.5%，MAGE3.6，空腹C肽2.20 ng/ml，0.5hC肽1.94ng/ml，1hC肽4.01 ng/ml，2h C肽5.42ng/ml，C肽曲線下面積7.24ng ml-1h。胰島相關自身抗體GAD、IAA、ICA均轉為陰性。患者仍無明顯肢端麻木、疼痛、冷感等自覺症狀，複查肌電圖恢復正常。餘指標較前無明顯變化，無其他糖尿病併發症出現。

患者3，男性，55歲，因發現血糖升高20餘年，伴視物模糊6年於2011年11月6日以1型糖尿病、糖尿病性視網膜病變入本院。患者既往高血壓病病史19年，冠心病病史10年，無糖尿病家族史。胰島素用量0.33U kg-1d-1，體重指數26.22 kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C 8.6%，MAGE 10.9，空腹C肽<0.01 ng/ml，0.5h C肽<0.01 ng/ml，1h C肽<0.01 ng/ml，2h C肽<0.01 ng/ml，C肽曲線下面積<0.02 ngml-1h，胰島相關自身抗體(GAD、IAA、ICA)、尿微量白蛋白、尿酮體均為陰性。眼底檢查見視網膜明顯滲出，血管超聲、肌電圖均未見明顯異常。入院後給予胰島素皮下注射降糖治療及MSCs靜脈輸注，細胞數4×105/kg，輸注後無明顯不適。幹細胞治療後4年複查見，患者血壓平穩，無胸悶、胸痛，胰島素用量0.31U kg-1d-1，HbA1C 6.0%，MAGE 5.4，空腹C肽<0.01 ng/ml，0.5 h C肽<0.01 ng/ml，1h C肽<0.01 ng/ml，2h C肽<0.01 ng/ml，C肽曲線下面積<0.02ng ml-1h。眼底檢查見視網膜滲出明顯減輕。餘指標較前無明顯變化，無其他糖尿病併發症出現。

本研究中病例1、病例2均在糖尿病發病1年左右進行幹細胞治療，達到明顯的保護殘存胰島功能、減少胰島素用量、預防併發症的效果。病例3接受幹細胞治療時病史已達16年，血糖波動幅度大，胰島功能已接近喪失，已出現明顯的糖尿病性視網膜病變，其

30例患者均為2011年2月至2011年12月武警總醫院住院的2型糖尿病患者，其中男18例，女12例，平均年齡為(40±5)歲，糖尿病病程平均為(5±2)年。

這些2型糖尿病患者經臍帶間充質幹細胞治療三個月後，糖化血紅蛋白由(8.07±1.02)%降低至(6.90±1.10)%;空腹C肽和餐後2h的C肽由(1.27±0.81)pmol/L和(3.43±2.03)pmol/L升高為(2.01±1.35)pmol/L和(4.16±2.23)pmol/L;空腹血糖和餐後2h血糖從移植前的(8.54±2.61)mmol/L和(13.70±3.20)mmol/L降低為(7.13±1.81)mmol/L和(10.30±2.71)mmol/L,所有使用胰島素治療的21例患者中,胰島素減量超過50%的為11例,有1例完全停用胰島素,其餘9例患者均有不同程度的減少;

採用口服藥治療的9例患者中，口服藥減量50%以上的為6例，其餘3例口服劑量不變，術後血糖出現波動現象，但整體呈下降趨勢。經隨訪及複診檢查，30例患者治療後均無出現副作用，本研究結果闡明臍帶間充質幹細胞移植3個月後，能夠改善患者的HbAlc水平，促進內源性胰島素分泌的增加，明顯降低了空腹和餐後血糖，臍帶間充質幹細胞治療糖尿病，是一種安全有效的治療方法。

2016年7月，山東青島大學附屬醫院幹細胞研究中心發表在《EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 》的一項關於臍帶間充質幹細胞可以改善II型糖尿病的研究中表明：輸注臍帶間充質幹細胞能夠有效控制II型糖尿病患者的血糖水平。

此項研究收集61名根據臨床標準診斷為2型糖尿病的患者，包括33名男性和28名女性，年齡在42-63歲之間，隨機分為兩組： 1組為實驗組：基礎治療+臍帶間充質幹細胞靜脈輸注兩次，每次間隔四周 ；2組為對照組：基礎治療+生理鹽水，每次間隔四周。在36個月的隨訪期間，與注射生理鹽水組相比，回輸臍帶間充質幹細胞組的空腹血糖水平、餐後血糖水平、糖化血紅蛋白等評估胰島細胞功能的指標改善， 2型糖尿病併發症的發生率降低；實驗組和對照組均無急性或慢性不良反應。

結果顯示降低了2型糖尿病患者對胰島素和口服降糖藥的需求，並且改善胰島β細胞的功能並減少糖尿病併發症的發生，說明臍帶間充質幹細胞對II型糖尿病安全有效。雖然確切的作用機制尚未闡明，但利用臍帶間充質幹細胞輔助2型糖尿病的治療將得到更好的治療效果，為2型糖尿病的治療提供一種選擇。

總結：

1、炎症因子觸發的巨噬細胞極化是引起2型糖尿病及相關併發症的重要原因；

3、幹細胞療法可以調整巨噬細胞極化，促進胰島素細胞修復，促進胰島細胞分泌，也可以改善糖尿病症狀；

4、如果把腸道菌群重建與幹細胞療法結合起來，可以從源頭（炎症因子）與基礎（胰島功能）改善糖尿病治療效果，包括成人1型糖尿病與一般2型糖尿病，都會有顯著效果。

5、兩種方法都經過臨床試驗，沒有明顯不良反應。

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關鍵字: 癌症 幹細胞 治療