編者按：2020年3月4～7日，第29屆亞太肝病學會年會（APASL 2020）在印度尼西亞巴厘島隆重舉行，本屆年會的主題為“肝臟病學的黃金時代”，大會匯聚全球專家學者和臨床醫生，共同探討各類肝臟疾病在臨床、基礎及轉化醫學等方面的最新進展。
在慢性乙型肝炎（CHB）的治療方面，包括諸如Toll樣受體8激動劑等小分子藥物和基於RNA干擾（RNAi）的治療、現有核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素的優化治療，取得許多突破性的研究成果。現對本屆年會上，CHB治療研究的進展進行盤點，供讀者參考。
1、NA + Peg-IFN α-2b + GMCSF聯合方案
Anchor A研究期中分析：應用NA + Peg-IFN α-2b + GMCSF聯合治療方案可以增加NA經治慢乙肝患者的HBsAb產生率
粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）對機體的免疫應答具有多種效應，之前用作乙肝疫苗的佐劑，以增強抗體應答。在本屆APASL年會上，我國華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院寧琴教授等投稿公佈了研究團隊聯合國內多家中心完成的隨機對照試驗（NCT02327416）結果：
對於應用核苷（酸）類似物（NA）治療後獲得病毒學抑制的慢性乙型肝炎（CHB）患者，聯合應用恩替卡韋（ETV）+聚乙二醇干擾素α-2b（Peg-IFN α-2b）± GMCSF治療，可以顯著提高HBsAg清除/血清學轉換率；在丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平正常或輕度升高的亞組患者中，加用GMCSF治療，可以增強Peg-IFN α-2b在提高HBsAb陽性率方面的治療效果（Abstract #341）。
該項多中心研究中，將249例應用NA治療>1年、HBsAg水平<3000 IU/mL且HBV DNA水平≤1000 copies/mL的CHB患者，按照1:1:1的比例，進行隨機分組，81例患者接受ETV治療96周（Ⅰ組），83例患者接受ETV治療48周+ Peg-IFN a-2b（180 μg/周）治療96周（Ⅱ組），85例患者接受ETV+間斷應用GMCSF治療（75 μg/d，每個月最初5天用藥）48周+ Peg-IFNα-2b治療96周（Ⅲ組），分析三組患者的中期數據，對聯合應用NA+ Peg-IFN α-2b+GMCSF治療，是否可以誘導HBsAg清除/血清學轉換進行評估。
結果，三組患者的基線特徵具有可比性。96周時，接受三聯治療（NA+ Peg-IFN+ GMCSF）的Ⅲ組患者和接受二聯治療（NA+ Peg-IFN）的Ⅱ組患者與繼續應用NA單藥治療的Ⅰ組患者相比，獲得的HBsAg清除率顯著較高（分別為19.40%、31.34%和0%，Ⅲ組、Ⅱ組和Ⅰ組相比，P值均< 0.001），Ⅲ組和Ⅱ組的HBsAg清除率差異無統計學意義（P=0.527）。Ⅲ組和Ⅱ組的HBsAb產生（≥ 10 IU/mL）率顯著高於Ⅰ組（分別為32.76%、34.43%和0%，Ⅲ組、Ⅱ組和Ⅰ組相比，P值均< 0.001），只有Ⅲ組和Ⅱ組觀察到HBsAg血清學轉換（分別為20.69%和27.87%，P=0.3619）。
開始Peg-IFN治療後12周時，Ⅲ組中的58例患者和Ⅱ組中的47例患者ALT正常或輕度升高[<2倍正常值上限（2×ULN）]，在這些亞組患者中，三聯治療所誘導的HBsAb陽性率顯著高於二聯治療者（96周時，分別為48.28%和29.79%），兩組間的差異為18.49%（95% CI：0.15%～36.83%），具有統計學意義。此外，第96周時，Ⅲ組的HBsAb>100 IU/L率在數字上高於Ⅱ組（分別為17.24%和8.51%，P=0.19）。二聯和三聯治療方案的總體耐受性均良好。
2、TLR8激動劑 Selgantolimod（GS-9688）
多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期研究：病毒學抑制成人慢乙肝患者口服TLR8激動劑Selgantolimod（GS-9688）治療24周的安全性和效果
Selgantolimod是一種口服小分子Toll樣受體8激動劑，研發用於治療慢性乙型肝炎（CHB）。在本屆APASL年會上，新西蘭奧克蘭大學Gane教授等報告了CHB患者應用Selgantolimod治療的多中心、隨機、雙盲2期研究結果：
經口服抗病毒治療病毒學得到抑制的CHB患者口服Selgantolimod治療，安全耐受性良好，可引起劑量依賴性的藥效動力學變化，至24周時，5%的患者達到HBsAg水平下降≥1 log IU/mL或HBsAg清除。正在對至48周時的免疫學、抗病毒和藥效動力學進行評估（Abstract #431）。
該項研究中，48例經口服抗病毒治療，病毒學得到抑制的患者納入HBeAg陽性和陰性2個隊列，按照2:2:1的比例，將患者隨機分組，應用Selgantolimod 3.0 mg/次、1.5 mg/次或安慰劑，每週一次，治療24周。安全性評估包括監測不良事件和實驗室異常，主要療效終點為從基線至24周時，HBsAg水平下降≥1 log IU/mL的患者比例，次要終點包括HBsAg清除和HBeAg清除的患者比例以及藥效動力學、IL-1RA和IL-12p40的變化，對經口服抗病毒治療病毒學抑制CHB患者應用Selgantolimod治療的安全性和效果進行評估。
結果，各組患者的基線特徵相似（表1），應用Selgantolimod 3.0 mg/次、1.5 mg/次或安慰劑治療的患者分別有0%、10%和0%觀察到≥3級的不良事件，沒有觀察到快速抗藥反應。至24周時，1例應用Selgantolimod 1.5 mg/次治療的HBeAg陰性患者達到HBsAg水平下降≥1 log IU/mL的主要終點，1例應用Selgantolimod 3.0 mg/次治療的HBeAg陰性患者達到HBsAg清除，1例應用Selgantolimod 1.5 mg/次治療的HBeAg陽性患者達到HBeAg清除。Selgantolimod治療組觀察到劑量依賴性的IL-1RA和IL-12p40升高。
表1.患者的基線特徵、安全性參數和藥效動力學參數
3、反義寡核苷酸 GSK836
2a期隨機、雙盲、安慰劑對照研究：GSK836治療可以使慢乙肝初治患者的HBsAg水平下降
GSK3228836或GSK836之前稱為ISIS 505358，是一種針對所有HBV RNA的2´-MOE修飾反義寡核苷酸。在本屆APASL年會上，我國香港大學瑪麗醫院袁孟峰教授等投稿公佈了慢性乙型肝炎（CHB）初治患者應用GSK836治療4周的研究結果：
對HBsAg和HBV DNA具有顯著的抑制作用，安全耐受性良好，適合更長療程的繼續治療（Abstract #510）。
該項2a期隨機、雙盲、安慰劑對照研究納入HBV DNA≥2×103 IU/mL、HBsAg≥50 IU/mL的HBeAg陽性或陰性CHB初治患者，排除有肝硬化、同時合併HCV、HIV或HDV感染或者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）>5倍正常值上限（×ULN）的患者，第1、4、8、11、15和22天，皮下注射GSK836，300 mg/次，第29天時評估抗病毒的效果，對GSK836的抗病毒作用和安全性進行評估。
結果，GSK836治療組（12例）和安慰劑組（6例）相比，自基線的HBsAg水平變化分別為-1.556±1.379（P=0.001）和0.000±0.112 log IU/mL，自基線的HBV DNA水平變化分別為-1.655±1.479（P<0.001）和-0.001±0.471 log IU/mL。3例患者的HBsAg水平下降>3.0 log IU/mL，其中2例患者的HBsAg水平降至低於定量檢測的下限（LLoQ，0.05 IU/mL），4例患者的HBV DNA水平下降>3.0 log IU/mL，其中1例患者的HBV DNA水平降至<lloq>
GSK836治療組有1例患者發生嚴重不良事件，1例HBsAg和HBV DNA水平降至<lloq>3.0 log IU/mL患者的ALT水平分別升至1.7×ULN和15×ULN，ALT升高無症狀，自行恢復正常。最常見的不良事件為注射部位的局部反應（7/18）。/<lloq>
4、基於RNA干擾的三聯方案
基於RNA干擾的三聯方案治療慢乙肝的第一項臨床研究：JNJ-3989 + JNJ-6379 +核苷（酸）類似物安全有效
在AROHBV1001研究中，慢性乙型肝炎（CHB）患者聯合應用JNJ-3989 RNA干擾（RNAi）和核苷（酸）類似物（NA）治療，具有疊加/協同抗病毒作用，並且耐受性良好。應用限定療程的JNJ-3989 + JNJ-6379[N類衣殼組裝調節劑（CAM-N）] + NA三聯治療方案，有望提高患者的功能性治癒率。
在本屆APASL年會上，我國香港大學瑪麗醫院袁孟峰教授等投稿公佈了AROHBV1001研究附加隊列中，CHB患者應用JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA三聯治療方案的研究結果：患者對三聯治療的耐受性良好，HBsAg定量水平和其他病毒學參數均有大幅下降（Abstract #763）。
12例CHB患者接受3劑JNJ-3989治療（第1天、第29天和第57天，皮下注射200 mg）+口服JNJ-6379（250 mg QD）治療12周，繼續NA治療，定期對HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA和HBV核心相關抗原（HBcrAg）水平進行定量檢測。計劃隨訪1年，對三聯治療方案的效果和安全性進行評估。
結果，所有12例患者均為亞裔，包括4例HBeAg陽性和8例HBeAg陰性患者，其中7例為NA經治患者，中數年齡為46歲，8例男性接受根據計劃的JNJ-3989和JNJ-6379所有用藥，隨訪17～64天。沒有發生死亡、中止治療、重度/嚴重不良事件或臨床顯著的生命體徵/實驗室異常，報告2例不良事件（輕度呼吸道感染，與治療無關）。
治療期間的病毒學指標變化如圖1所示。第85天和第113天，HBsAg水平分別下降1.4 ± 0.12 log IU/mL（12例）和1.8± 0.11 log IU/mL（7例）；第1天HBV DNA水平>1000 IU/mL的所有6例患者（3.7～7.7 log IU/mL）均達到HBV DNA快速下降，9例患者有HBV RNA定量檢測結果（第1天，1.75～7.5 log1IU/mL）；第29天時，6例患者的HBV RNA降至低於檢出限。第1天時HBeAg陽性（4例）和HBcrAg陽性（8例）患者的HBeAg和HBcrAg水平均有下降。
5、JNJ-3989 RNAi+ NA聯合方案
聯合應用核苷（酸）類似物 + JNJ-3989 RNAi治療慢乙肝患者的劑量效應
JNJ-3989可以沉默來自遊離cccDNA和整合HBV DNA的HBV RNA轉錄，AROHBV1001 2a期研究表明，應用JNJ-3989和核苷（酸）類似物（NA）治療，可以使HBsAg水平下降≥1 log IU/mL，使可檢測的病毒產物下降，耐受性良好。在本屆APASL年會上，新西蘭Gane教授等研究人員報告了擴大100～400 mg JNJ-3989隊列，並且增加2個較低劑量（25和50 mg）隊列的研究結果：
CHB患者應用3劑JNJ-3989（劑量範圍為25～400 mg，每個月一次），聯合NA治療的耐受性良好，應用100～400 mg的JNJ-3989治療，97%（31/32）的患者達到HBsAg水平下降≥1.0 log IU/mL，25 mg和50 mg劑量的JNJ-3989也有效果，但是，不如較高劑量有效（Abstract #777）。
研究納入NA經治或初治的HBeAg陽性或陰性CHB患者，接受3劑JNJ-3989皮下注射（第1、27和57天時，25、50、100、200、300和400 mg），患者開始應用或繼續應用NA治療（第1天），並且整個研究期間繼續應用NA，對JNJ-3989 + NA聯合治療的安全性以及HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA和HBV核心相關抗原（HBcrAg）等病毒學參數進行評估。
結果，沒有患者中斷治療或發生藥物相關的嚴重不良事件。第113天時（應用3劑JNJ-3989後的典型平均最低點，最後一次用藥後第56天），自第1天（8例）的HBsAg水平下降分別為1.00 ± 0.18 log10 IU/mL（25 mg）、1.18 ± 0.08 log10 IU/mL（50 mg）、1.54 ± 0.18 log10 IU/mL（100 mg）、1.77 ± 0.18 log10 IU/mL（200 mg，7例）、1.48 ± 0.11 log10 IU/mL（300 mg）和1.75 ± 0.16 log10 IU/mL（400 mg）（圖2）。
4/8（25 mg）、5/8（50 mg）、7/8（100 mg）、8/8（200 mg）、8/8（300 mg）和8/8（400 mg）例患者的HBsAg水平達到從第1天至最低點下降≥1.0 log10 IU/mL。對於HBsAg水平>100 IU/mL（第1天）的患者，第113天時，2/7（25 mg）、3/8（50 mg）、5/7（100 mg）、6/6（200 mg）、6/8（300 mg）和5/7（400 mg）例患者達到HBsAg水平<100 IU/mL。治療患者的HBV DNA、HBV RNA、HBeAg和HBcrAg水平均有下降。
圖2.HBsAg水平水平變化
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