今天是第 1386 期日報，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：大腸癌，癌症基因突變，促癌細菌，類器官，放療，胃癌，慢性炎症，腸道幹細胞。
Cell子刊：大腸癌微生物組，如何從宏組學走向機制研究？（綜述）
Trends in Microbiology——[11.974]
① 結直腸癌（CRC）患者存在腸道菌群的病理失衡；② 微生物可通過分泌代謝產物、入侵組織和調節宿主免疫應答直接或間接影響CRC；③ 梭菌屬、消化鏈球菌屬、卟啉單胞菌屬、普氏菌屬、擬桿菌和孿生球菌屬等是與CRC相關最顯著的細菌，但其潛在促癌機制仍未闡明；④ 很多獨具特色的體內外模型正用於CRC中微生物組研究，如腸道芯片、3D腸道類器官、無菌小鼠模型等；⑤ 計算模型是研究基因型-代謝表型關係、菌-菌和宿主-菌代謝互作的好方法。
【主編評語】
來自宏基因組分析的大量證據表明，在結直腸癌（CRC）患者的腸道中普遍存在一種病理性微生物失衡或失調狀態。已經鑑定出幾種微生物類群與CRC顯著相關，但其潛在促癌機制仍未闡明。最新發表在Trends in Microbiology的綜述提供了一份關於CRC腸道菌群當前知識的調查。除了觀察性研究，該綜述還概述了新的實驗方法，以獲得生態系統級的機制以理解腸道微生物在癌症發病機制中的作用。（@Lexi）
【原文信息】
Microbiome in Colorectal Cancer: How to Get from Meta-omics to Mechanism?
2020-02-13, doi: 10.1016/j.tim.2020.01.001
Nature：基因毒性大腸桿菌導致大腸癌的新證據
Nature——[43.07]
① 攜帶pks毒力基因島的大腸桿菌可產生基因毒素colibactin；② 將人腸道類器官與大腸桿菌進行長期共培養（5個月），用全基因組測序分析類器官發生的基因突變；③ 與不產colibactin的大腸桿菌相比，pks+大腸桿菌主要使類器官發生兩類特徵性DNA突變（獨特的單鹼基替換和插入缺失特徵）；④ 這些突變特徵在一部分人類癌症樣本（以結直腸癌為主）中也存在，包括一些致癌突變，提示這些突變可能是源於與產colibactin的pks+細菌的長期接觸。
【主編評語】
Colibactin存在於攜帶pks毒力基因島的大腸桿菌中，是近兩年來研究得比較多的促大腸癌細菌產物。研究顯示，Colibactin具有基因毒性，可導致DNA雙鏈斷裂，從而引起宿主細胞基因突變，但由其造成的基因突變究竟具有哪些特徵尚不清楚。Nature上週上線的一項最新研究，以人類腸道類器官作為研究模型，首次從基因突變特徵的角度為這類大腸桿菌與大腸癌之間的因果性關聯，提供了直接的支持性證據，為防治大腸癌提供了新的參考信息。值得注意的是，傳統益生菌大腸桿菌Nissle 1917中也存在pks毒力基因島，而且有研究顯示該菌的某些益生作用與pks存在關聯，提示該益生菌的長期安全性還需要進一步研究。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
2020-02-27, doi: 10.1038/s41586-020-2080-8
微生物引起癌症突變的多種方式（觀點）
Trends in Cancer——[8.884]
① 菌群可通過多種方式引起宿主的基因突變，增加癌症風險；② 某些細菌可產生有基因毒性的colibactin、細胞致死膨脹毒素、活性氧、三氧化二氮等，直接誘導宿主DNA突變；③ 或者通過引發特定免疫反應，釋放次氯酸、次溴酸、激活誘導胞啶脫氨酶等，引起免疫細胞誘導的DNA損傷；④ 菌群-飲食互作也可導致產生N-亞硝基化合物和乙醛等具有基因毒性的化合物；⑤ 菌群還可能擾亂宿主的DNA損傷應答；⑥ 基因突變特徵分析可作為研究菌群對人類基因影響的工具。
【主編評語】
基因突變是癌症發生的重要原因，近年的菌群研究表明，微生物可通過多種方式來促進宿主細胞產生基因突變。Trends in Cancer發表的一篇觀點性文章，對微生物誘導宿主突變的多種潛在途徑進行了總結，並指出分析癌症基因組的突變特徵，是解析微生物促癌機制的重要方法。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mutagenesis by Microbe: the Role of the Microbiota in Shaping the Cancer Genome
2020-02-20, doi: 10.1016/j.trecan.2020.01.019
於君團隊：胃腸道癌類器官的基礎和轉化研究（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 臨床前癌症研究嚴重依賴於細胞系和動物模型，但兩者均不能再現原始的人類腫瘤；② 類器官技術已成為有力的替代方法，用於培養胃腸道腫瘤及相應正常組織，以保留其遺傳、表型和行為特徵；③ 類器官模型已被用於模擬常見的胃腸道腫瘤的發生、轉移和治療；④ 類器官模型在藥物發現、模擬治療反應和個性化治療方面有很大潛力，患者來源類器官的臨床應用前景廣闊；⑤ 目前類器官模型有多種侷限性，需使其最大限度服務於胃腸道腫瘤的基礎和轉化研究。
【主編評語】
來自香港中文大學的於君研究團隊最新發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的綜述回顧了目前關於最常見的胃腸道腫瘤（包括結直腸癌、胃癌、食道癌、肝癌和胰腺癌）類器官模型的研究文獻，以及它們在腫瘤發生、轉移和治療反應建模中的價值。也探討了現有類器官模型的侷限性，並討論瞭如何改進它們以最大限度地造福未來的基礎和轉化研究，尤其是在藥物發現和個性化醫學領域。（@Lexi）
【原文信息】
Organoid models of gastrointestinal cancers in basic and translational research
2020-02-25, doi: 10.1038/s41575-019-0255-2
Nature子刊：早發性大腸癌危險因素知多少？（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 過去40年中早發性結直腸癌（EOCRC）發病率在全球範圍內顯著上升，患者包括肥胖/非肥胖者；② 應關注滿足下列指標的暴露因子：與EOCRC時間趨勢類似、該趨勢是全球性的、具有炎症或微生物改變特性或對遠端結直腸有影響、出現在發育過程中（孕期至成年）；③ 西式飲食、味精攝取、二氧化鈦、高果糖玉米糖漿和合成染料、肥胖、壓力和抗生素濫用等暴露因子滿足上述指標；④ 研究直結腸暴露因子及其與遺傳學的互作是瞭解其化學預防和治療的關鍵。
【主編評語】
近四十年來，早發性結直腸癌的發病率（EOCRC，患者年齡<50歲）以驚人的速度增長。儘管流行病學研究篩選了與EOCRC相關的環境因素，目前全球對該疾病的起因和機理的瞭解還很不全面。最新發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的綜述詳細總結了EOCRC危險因素的特徵，並列舉了部分符合該特徵的危險因素。值得注意的是，腸道微生物群可能處於這些危險因素和EOCRC的十字路口。此外，疾病的時間進程，以及相關暴露可能發生在兒童時期的事實，將引起重要的方法學問題的討論。（@Lexi）
【原文信息】
Early-onset colorectal cancer: initial clues and current views
2020-02-21, doi: 10.1038/s41575-019-0253-4
Nature子刊：靶向胃腸道癌症標誌物，提高放療敏感性（綜述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 70-96%的胃腸道腫瘤患者對放療發生抵抗，具體情況取決於具體的癌症類型；② 目前，還沒有一種可以作為放射增敏劑的藥物被臨床批准用於胃腸道腫瘤的治療；③ 機體對放療的抵抗模式多樣化，與DNA修復、細胞週期、免疫逃避、能量代謝、癌症幹細胞、生長信號通路、炎症、血管生成和氧張力的變化有關；④ 臨床試驗顯示靶向癌症標誌（如侵襲轉移、炎症、血管生成、免疫逃逸、細胞增殖等）可提高胃腸道腫瘤患者對放療的敏感性。
【主編評語】
放療用於治療大約50%的惡性腫瘤，包括胃腸道腫瘤，可在手術前（新輔助放療）縮小腫瘤或手術後殺死殘餘癌細胞。其目的在於最大限度損害癌細胞，同時儘量減少對健康細胞的損害。然而，只有10-30%的直腸癌或食管癌患者對新輔助放化療有病理完全反應，其餘患者則出現了毒副作用和手術延遲的不良後果，且無臨床益處。機體對放療的抵抗是多模式的，與腫瘤本身和周圍微環境的各種生物變化有關。最新發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的綜述總結了癌症患者對放療抵抗的多種模式，靶向這些癌症標誌物或可提高胃腸道腫瘤患者對放療的敏感性。（@Lexi）
【原文信息】
Targeting hallmarks of cancer to enhance radiosensitivity in gastrointestinal cancers
2020-01-31, doi: 10.1038/s41575-019-0247-2
炎症反應動員銅代謝促進大腸癌發生
Nature Communications——[11.878]
① 炎症因子IL-17通過誘導金屬還原酶STEAP4促進細胞對銅的吸收，並促進異種移植Ls174t腫瘤生長；② IL-17誘導的胞內銅水平增加導致E3-連接酶XIAP的活化，從而增強IL-17誘導的NF-κB活化，並抑制半胱天冬酶3活性，進而抑制細胞凋亡；③ 該IL-17誘導、依賴於STEAP4的銅吸收對小鼠結腸炎相關結腸癌的發生至關重要；④ 在人結腸癌中，STEAP4 表達與IL-17水平以及XIAP活化水平相關聯。
【主編評語】
在發炎和惡性組織中，銅的含量會升高。但是，這種選擇性富集的機制尚不明確。來自美國克利夫蘭醫學中心的Xiaoxia Li團隊最新發表在Nature Communications的研究發現，炎症因子IL-17通過誘導金屬還原酶STEAP4促進細胞對銅的吸收，從而促進腫瘤生長。機制上，IL-17誘導的胞內銅水平增加導致E3-連接酶XIAP的活化，從而增強IL-17誘導的NF-κB活化，並抑制半胱天冬酶3活性，進而抑制細胞凋亡。該研究揭示了炎症反應通過IL-17-STEAP4-XIAP軸誘導細胞對銅的吸收，從而促進結腸癌發生。（@Lexi）
【原文信息】
Inflammation mobilizes copper metabolism to promote colon tumorigenesis via an IL-17-STEAP4-XIAP axis
2020-02-14, doi: 10.1038/s41467-020-14698-y
北腫團隊：哪種胃癌適合新輔助化療？
Science advances——[12.804]
① 對35例胃癌（GC）患者的84個臨床樣本（包括治療前後匹配腫瘤樣本）進行全基因組、全外顯子組和RNA測序；② 對新輔助化療非反應性的腫瘤，其微衛星不穩定性和突變負擔增加；③ 通過比較反應/非反應性腫瘤、治療前/後樣本，發現C10orf71基因突變與耐藥有關，並得到藥物反應數據的證實，或通過抑制細胞週期實現；④ MYC擴增與新輔助治療敏感性正相關，MDM2擴增與之相反；⑤ 新輔助化療重塑GC細胞免疫信號，並改變其免疫微環境。
【主編評語】
雖然新輔助化療的益處已被證實，但由於缺乏患者選擇的生物標誌物和對耐藥機制的瞭解，其在胃癌治療中的應用還很不足。來自北京大學腫瘤醫院季加孚和The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Han Liang研究團隊最新發表在Science advances的研究，通過分析胃癌患者臨床樣本發現，對新輔助化療非反應性的腫瘤，其微衛星不穩定性和突變負擔增加。對新輔助化療是否敏感或與C10orf71基因突變、MYC和MDM2擴增相關。該研究為開發精確的新輔助治療方案提供了重要基礎。（@Lexi）
【原文信息】
Multi-omics characterization of molecular features of gastric cancer correlated with response to neoadjuvant chemotherapy
2020-02-26, doi: 10.1126/sciadv.aay4211
國內團隊：腸道幹細胞命運轉變引發神經內分泌腫瘤
Cell Reports——[7.815]
① 轉錄抑制子Tramtrack（ttk）缺失使腸道幹細胞（ISCs）的自我更新程序向神經母細胞（NB）轉變；② ttk-缺失ISCs的自我更新能力與神經幹細胞因子Dpn異位表達相關，抑制Dpn表達可抑制ttk-缺失誘導的腫瘤生長；③ 泛神經因子Seq是Ttk的直接轉錄靶點，可促進神經內分泌（NE）細胞分化，且在ttk缺失的腫瘤細胞中，是Dpn異位表達所必需的；④ Seq可將Notch的功能由促進分化轉變為自我更新，並使NB相關基因對Notch信號產生應答。
【主編評語】
腸幹細胞（ISCs）能夠產生腸上皮特異性細胞，以及神經樣腸內分泌細胞。目前尚不清楚ISC譜系的組織識別是如何被調節以賦予細胞譜系保真度。來自北京生命科學研究所和清華大學的襲榮文研究團隊最新發表在Cell Reports的研究發現，在成年果蠅中腸中，ISCs中的轉錄抑制因子Tramtrack（ttk）缺失導致自我更新程序向類神經幹細胞（NSC）轉變，這種轉變驅動神經內分泌腫瘤的發展。神經幹細胞因子Dpn和神經因子Seq在正常的腸道幹細胞中完全不表達，它們的突變對正常的腸道幹細胞的自我更新和分化沒有任何影響，但其異位表達是神經內分泌腫瘤（NET）發生不可或缺的。此外，Seq可將Notch的功能由促進分化轉變為自我更新，並使NB相關基因對Notch信號產生應答。該研究結果提示ISCs的腸道識別存在一種積極的維持機制，其破壞可能導致對NSC樣性狀的錯誤獲取和腫瘤發生。（@Lexi）
【原文信息】
A Switch in Tissue Stem Cell Identity Causes Neuroendocrine Tumors in Drosophila Gut
2020-02-11, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.041
感謝本期日報的創作者：Lexi，mildbreeze
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