03.14 小肝癌的多學科治療策略

單位：中山大學腫瘤防治中心肝膽胰科

手術切除是小肝癌傳統和最為常用的根治性治療方法，可獲得較好的療效。外科技術及其他治療手段的發展和革新，為小肝癌治療提供了更多選擇，其中根治性治療的方法包括肝移植、肝切除術和消融治療；其他治療方法如血管性介入、放射治療等也取得較理想的療效。然而無論採用何種方法，小肝癌治療後仍存在一定複發率，如何在“安全、根治”的基礎上，對小肝癌進行有效的微創治療和長期管理，使患者取得長期生存的同時保證其良好的生活質量是小肝癌治療中的重要問題。本文就小肝癌的多學科治療策略作一述評。

外科手術切除仍然是早期肝癌最主要的治療方式，亦是小肝癌的標準治療方法，手術切除後 5 年生存率為 60%-80%。中山大學腫瘤防治中心曾總結1964-1999 年採用不規則肝切除和簡化肝切除治療小肝癌 380 例，術後 5 年生存率為 57.13 %；而日本學者總結 1990-1999 年全日本手術切除肝癌 12 118例的療效，其中直徑≤2.0 cm 的小肝癌 2 320 例，術後 5 年生存率為 66%；2.1-5.0 cm 肝癌 5 956 例，5 年生存率為 53%。同時，隨著外科技術不斷進步，手術死亡率也不斷下降，在經驗豐富的單位，肝癌手術切除的死亡率為 0-1.6%，併發症發生率也在 10%以下。

近年來，腹腔鏡技術的快速發展使腹腔鏡肝切除技術在治療各種類型以及不同部位的肝臟病變上愈發成熟，並被廣泛認可和接受。從最早的邊緣病灶的局部切除，到“金標準”的肝左外葉切除，再到左半肝、右半肝切除，甚至是最近的腹腔鏡 ALPPS 手術，腹腔鏡肝切除基本上突破了肝切除的各個禁區，在經驗豐富的單位，腹腔鏡肝切除已經可達到與開腹肝切除相近的水平。腹腔鏡技術具有切口小、創傷小、恢復快等優勢，尤其在肝癌，特別是小肝癌治療中的應用越來越受到重視。作為腫瘤專科醫院，中山大學附屬腫瘤醫院近年來也成功開展腹腔鏡下的肝癌手術切除， 現每年有超過 200 例患者採用腹腔鏡進行肝癌切除。

研究發現肝臟邊緣病灶採用腹腔鏡肝切除技術較傳統開腹手術擁有較少的術中出血量、輸血率、較短的術後住院時間和較少的併發症發生率。目前在腹腔鏡下進行肝臟邊緣表面病灶的小肝癌切除術已被廣泛接受為安全、可靠、微創的手術方式。然而針對肝臟深部的小肝癌病灶，特別是對靠近大血管的病灶需進行標準的肝段切除時，腹腔鏡手術並不具備上述優勢。最新資料顯示腹腔鏡肝臟大範圍切除與開腹大範圍肝切除相比，在出血量以及手術時間、輸血率、術後住院時間和術後併發症等指標上並無明顯差異，提示在複雜的肝切除手術中，控制深部出血、處理深部脈管結構等方面腹腔鏡手術較開腹手術的優勢尚不明顯， 兩者的圍手術期結果基本相當，而且腹腔鏡手術對術者的要求相當高。腹腔鏡在處理深部的小肝癌時，其療效與手術者的水平密切相關，且行腹腔鏡左半肝、右半肝切除往往代價太大，手術經驗不足者不建議利用腹腔鏡處理深部病灶，尤其是與大血管關係密切的病灶， 可採用開腹手術或消融治療的方式替代。

肝移植也是小肝癌治療手段之一，不僅可切除確診的病灶，也可切除潛在的病灶，並可能同時治療肝硬化，避免因剩餘肝體積較小而出現的一系列併發症。在國際上，肝移植已被普遍認為是早期肝癌和中度至重度肝硬化患者（即肝功能 Child-Pugh 分級 B 和C 級）的首選治療方法。全球多中心數據顯示，肝移植治療小肝癌（Milan 標準）5 年生存率超過 70%，術後肝癌複發率低於 10%。我國肝移植註冊數據顯示， 截至 2015 年 6 月全國共實施了 29 360 例肝移植，52.3%是肝癌肝移植，其中小肝癌（Milan 標準）肝移植5 年生存率為 72.8%，與全球多中心數據一致。

近年來，局部消融治療廣泛應用於小肝癌的臨床治療，由於其療效好、微創和安全，已被認為是繼手術、介入治療後肝癌的第三大治療手段。目前，射頻消融治療已成為肝癌局部消融治療的代表性方法，主要應用於不能（不宜）手術的肝癌或肝轉移癌，特別是在小肝癌的治療中，其療效可與手術媲美，受到多方重視。相對於手術治療，射頻消融治療具有安全、微創、操作簡單易行、適應證廣、對機體和肝功能影響甚微等優勢，尤其是對腫瘤直徑小於 3.0 cm 的小肝癌， 僅需 10 多分鐘即可徹底殺滅整個腫瘤，術後半小時可下床活動，術後死亡率僅為 0-1%，術後併發症發生率為 1%-3%。

雖然目前已有很多研究結果表明局部消融治療小肝癌的療效和手術切除相近，但局部消融治療能否完全代替手術切除還存在很大爭議。2006 年中山大學腫瘤防治中心報道了分別應用 RFA 為主和手術切除治療腫瘤直徑≤5.0 cm 的小肝癌 71 例和 90 例（RFA 組有 21 例聯合經皮無水酒精注射治療，2 例聯合經導管肝動脈化療栓塞）的前瞻性臨床隨機對照研究，結果術後 1 年、2 年、3 年、4 年生存率分別為 95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和 93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，兩組差異無統計學意義，但 RFA 組的術後併發症發生率明顯低於手術切除組（3/71 vs 50/90），術後住院時間明顯縮短［（9.18±3.06）d vs（19.70±5.61）d］。因此，我們認為，RFA 治療小肝癌療效與手術相仿，可部分代替手術切除，尤其是中央型小肝癌、術後復發小肝癌，可首選 RFA 治療。隨後，Livraghi 等報道的一項多中心前瞻性臨床研究證實，射頻消融治療直徑≤2.0 cm 的可切除小肝癌，5 年生存率達 68.5%，與手術切除相近；而術後併發症只有 1.8%，明顯低於手術切除組，因此認為射頻消融治療可代替手術切除治療直徑≤2.0 cm 的小肝癌。2010 年韓國研究人員利用馬爾科夫數學模型模擬比較了射頻消融與手術切除治療 10 000 例極早期肝癌患者的療效（腫瘤直徑約2 cm），觀察終點設置為總體生存年限，結果顯示兩者之間的療效差異無統計學意義，這種基於數學模型的比較，從另一個角度闡述了射頻消融具備媲美手術切除的治療效果。

3.小肝癌的經皮肝動脈栓塞化療（TACE）

TACE 雖然主要用於中晚期肝癌，但在多學科支持下，對部分小肝癌仍可起到一定治療作用。相對於手術切除、射頻消融和肝移植術，TACE 對小肝癌的治療定義為姑息性治療，但在臨床實踐中，仍有小部分小肝癌患者經 TACE 治療獲得較好的療效。Bargellini 等報道了對於符合Milan 標準的 HCC 患者接受 RFA（n=315）或者 TACE（n=215）作為一線治療，單變量分析 RFA 組較 TACE 組有更長的生存期，其中 RFA 組 1 年、3 年、5 年累積生存率分別為 93% 、89% 和 72% ，而TACE 組分別為 63%、55%、43%（P=0.048），提示 PFA組具有更好的療效。而傾向性評分匹配後，兩組患者例數均為 101 例，配對資料結果顯示，RFA 組 1 年、3年、5 年生存率為 85%、60%和 41%，TACE 組相應生存率為 86 %、55 % 和 36 % ，兩組差異無統計學意義（P=0.476）。

目前 TACE 仍然被定義為一種非根治性治療方法，因此採用 TACE 治療小肝癌須慎重，符合以下條件時可選擇 TACE 治療：①必須經過多學科會診，不適宜手術或者不願意接受手術治療；②消融治療難以有效施行或者考慮 TACE 聯合消融治療；③腫瘤多發或懷疑多發，富血管型腫瘤較為理想。小肝癌行TACE 治療後，必須嚴密隨訪，定期影像學檢查，如果發現有殘瘤，應再次進行多學科會診，以補充治療。

TACE 在早期肝癌的治療過程中常常與其他治療手段聯合應用，以期達到根治性的目的。常用的聯合治療模式包括 TACE 聯合局部消融治療、TACE 聯合外放射治療、TACE 聯合手術治療等。TACE 聯合 RFA 的序貫治療是目前研究較多、應用較為廣泛的方法之一。中山大學腫瘤防治中心肝膽胰科回顧性報道了一項病例對照研究，探討 TACE+RFA 是否優於單用 RFA。兩組病例數均為120 例，入組標準為單個腫瘤不超過 7 cm，或腫瘤個數不超過 3 個，大小不超過 3 cm。結果顯示， 聯合組 1 年、2 年、3 年、5 年總體生存率分別為 93%、83%、75%、50%，RFA 單獨組相應總體生存率分別為89%、76%、64%、42%，聯合組的總體生存率明顯高於RFA 單獨組，差異有統計學意義；亞組分析結果顯示， 對大於 3 cm 的腫瘤和多個腫瘤而言，聯合組的生存率明顯高於 RFA 單獨組，而對腫瘤小於 3 cm 和單個腫瘤而言，聯合組和 RFA 單獨組的生存率差異無統計學意義。因此我們認為對於腫瘤直徑>3 cm、病灶為 2 -3 個，TACE 聯合 RFA 治療效果優於單獨RFA。TACE+RFA 對於 3-5 cm 及大於 5 cm 的腫瘤， 較單用 RFA 能獲得更好的消融率和腫瘤局部控制率， 而對於直徑<3 cm 的腫瘤，兩者的消融率及腫瘤局部控制率差異無統計學意義。

由於常規放療技術不能精確定位靶區，放療劑量達不到腫瘤的根治劑量，療效差且毒副反應較大，目前臨床上已基本摒棄二維技術治療肝癌。九十年代末，3DCRT、IMRT 等適形放療技術的推廣應用較大地促進了肝癌放療進展。目前，臨床上有多種精確放療技術可應用於肝癌的放射治療，主要包括 3DCRT、IMRT、VMAT、SBRT 等，且顯示了滿意的療效。

近年來 SBRT 的出現使肝癌的放射治療跨進了一個新的階段，關於 SBRT 治療小肝癌的報道不斷增多， 已成為小肝癌首選的放療方法。Sanuki 等報道迄今最大宗病例的研究，共入組 185 例初治小肝癌（腫瘤直徑≤5 cm），肝功能Child-Pugh A 級者劑量為 40 Gy/5 次，共 137 例；肝功能 Child-Pugh B 級者劑量為 35 Gy/5 次，共 48 例。結果顯示，3 年局控率、生存率分別為91%、70%；兩組的局控率和生存率無明顯差異，但肝功能 Child-Pugh B 級者急性毒性反應的發生率較高。

小肝癌的其他治療方法有系統性全身化療、靶向治療、生物免疫治療等，雖有少量文獻報道，但由於缺乏足夠的循證醫學證據，在小肝癌的治療中，不應常規應用。

手術切除仍是目前肝癌的“標準治療”方法，雖然近年來局部消融治療在小肝癌治療方面取得理想的效果，但畢竟局部消融治療應用時間較短，其長期療效仍需進一步研究，因此在小肝癌治療方面，局部消融治療仍然難以代替手術切除，但可作為不能（不宜）手 術、拒絕手術、復發、多發小肝癌的首選治療手段。

以下情況推薦首選手術切除：①外周型小肝癌，特別是位於包膜下，位置表淺，推薦首選腹腔鏡下肝癌切除術；②對於直徑在 3.1-5.0 cm 的病灶，手術治療的徹底性優於局部消融治療，推薦首選手術切除； ③中央型肝癌，如果局部消融治療難以達到根治的目的，而殘留肝臟體積足夠時，也應優先考慮手術切除； ④小肝癌（Milan 標準）合併中度至重度肝硬化（即肝功能 Child-Pugh 分級為 B 級和 C 級）的患者，推薦首選肝移植治療。

以下情況可考慮首選消融治療：①不能或不宜手術、拒絕手術的小肝癌；②中央型小肝癌，最大直徑≤3.0 cm；③復發型小肝癌，最大直徑≤3 cm；④單發直徑>3.0 cm，或者多發小肝癌，行消融治療時，建議採取 TACE+消融治療的模式。

此外，需特別指出的是，在小肝癌治療方法的選擇上，既要尊重患者的選擇，更需保證療效，對於同時符合手術切除指徵的小肝癌，如欲選擇非手術治療， 最好先通過多學科團隊（MDT）會診。小肝癌病例選擇非手術治療時，必須以根治為首要目標，並以“安全、微創、聯合”為原則，切不可為片面追求微創而讓患者失去根治的機會。治療前必須與患者及家屬充分溝通，說明非手術治療存在較手術切除術後複發率較高的可能，治療後應更為密切複查。尤其當非手術治療未能達到預期療效時，應及時說服仍符合手術適應證的患者行手術切除，力求根治，通過必要的挽救手術取得理想的遠期療效。