03.14 小肝癌的多学科治疗策略

单位：中山大学肿瘤防治中心肝胆胰科

手术切除是小肝癌传统和最为常用的根治性治疗方法，可获得较好的疗效。外科技术及其他治疗手段的发展和革新，为小肝癌治疗提供了更多选择，其中根治性治疗的方法包括肝移植、肝切除术和消融治疗；其他治疗方法如血管性介入、放射治疗等也取得较理想的疗效。然而无论采用何种方法，小肝癌治疗后仍存在一定复发率，如何在“安全、根治”的基础上，对小肝癌进行有效的微创治疗和长期管理，使患者取得长期生存的同时保证其良好的生活质量是小肝癌治疗中的重要问题。本文就小肝癌的多学科治疗策略作一述评。

外科手术切除仍然是早期肝癌最主要的治疗方式，亦是小肝癌的标准治疗方法，手术切除后 5 年生存率为 60%-80%。中山大学肿瘤防治中心曾总结1964-1999 年采用不规则肝切除和简化肝切除治疗小肝癌 380 例，术后 5 年生存率为 57.13 %；而日本学者总结 1990-1999 年全日本手术切除肝癌 12 118例的疗效，其中直径≤2.0 cm 的小肝癌 2 320 例，术后 5 年生存率为 66%；2.1-5.0 cm 肝癌 5 956 例，5 年生存率为 53%。同时，随着外科技术不断进步，手术死亡率也不断下降，在经验丰富的单位，肝癌手术切除的死亡率为 0-1.6%，并发症发生率也在 10%以下。

近年来，腹腔镜技术的快速发展使腹腔镜肝切除技术在治疗各种类型以及不同部位的肝脏病变上愈发成熟，并被广泛认可和接受。从最早的边缘病灶的局部切除，到“金标准”的肝左外叶切除，再到左半肝、右半肝切除，甚至是最近的腹腔镜 ALPPS 手术，腹腔镜肝切除基本上突破了肝切除的各个禁区，在经验丰富的单位，腹腔镜肝切除已经可达到与开腹肝切除相近的水平。腹腔镜技术具有切口小、创伤小、恢复快等优势，尤其在肝癌，特别是小肝癌治疗中的应用越来越受到重视。作为肿瘤专科医院，中山大学附属肿瘤医院近年来也成功开展腹腔镜下的肝癌手术切除， 现每年有超过 200 例患者采用腹腔镜进行肝癌切除。

研究发现肝脏边缘病灶采用腹腔镜肝切除技术较传统开腹手术拥有较少的术中出血量、输血率、较短的术后住院时间和较少的并发症发生率。目前在腹腔镜下进行肝脏边缘表面病灶的小肝癌切除术已被广泛接受为安全、可靠、微创的手术方式。然而针对肝脏深部的小肝癌病灶，特别是对靠近大血管的病灶需进行标准的肝段切除时，腹腔镜手术并不具备上述优势。最新资料显示腹腔镜肝脏大范围切除与开腹大范围肝切除相比，在出血量以及手术时间、输血率、术后住院时间和术后并发症等指标上并无明显差异，提示在复杂的肝切除手术中，控制深部出血、处理深部脉管结构等方面腹腔镜手术较开腹手术的优势尚不明显， 两者的围手术期结果基本相当，而且腹腔镜手术对术者的要求相当高。腹腔镜在处理深部的小肝癌时，其疗效与手术者的水平密切相关，且行腹腔镜左半肝、右半肝切除往往代价太大，手术经验不足者不建议利用腹腔镜处理深部病灶，尤其是与大血管关系密切的病灶， 可采用开腹手术或消融治疗的方式替代。

肝移植也是小肝癌治疗手段之一，不仅可切除确诊的病灶，也可切除潜在的病灶，并可能同时治疗肝硬化，避免因剩余肝体积较小而出现的一系列并发症。在国际上，肝移植已被普遍认为是早期肝癌和中度至重度肝硬化患者（即肝功能 Child-Pugh 分级 B 和C 级）的首选治疗方法。全球多中心数据显示，肝移植治疗小肝癌（Milan 标准）5 年生存率超过 70%，术后肝癌复发率低于 10%。我国肝移植注册数据显示， 截至 2015 年 6 月全国共实施了 29 360 例肝移植，52.3%是肝癌肝移植，其中小肝癌（Milan 标准）肝移植5 年生存率为 72.8%，与全球多中心数据一致。

近年来，局部消融治疗广泛应用于小肝癌的临床治疗，由于其疗效好、微创和安全，已被认为是继手术、介入治疗后肝癌的第三大治疗手段。目前，射频消融治疗已成为肝癌局部消融治疗的代表性方法，主要应用于不能（不宜）手术的肝癌或肝转移癌，特别是在小肝癌的治疗中，其疗效可与手术媲美，受到多方重视。相对于手术治疗，射频消融治疗具有安全、微创、操作简单易行、适应证广、对机体和肝功能影响甚微等优势，尤其是对肿瘤直径小于 3.0 cm 的小肝癌， 仅需 10 多分钟即可彻底杀灭整个肿瘤，术后半小时可下床活动，术后死亡率仅为 0-1%，术后并发症发生率为 1%-3%。

虽然目前已有很多研究结果表明局部消融治疗小肝癌的疗效和手术切除相近，但局部消融治疗能否完全代替手术切除还存在很大争议。2006 年中山大学肿瘤防治中心报道了分别应用 RFA 为主和手术切除治疗肿瘤直径≤5.0 cm 的小肝癌 71 例和 90 例（RFA 组有 21 例联合经皮无水酒精注射治疗，2 例联合经导管肝动脉化疗栓塞）的前瞻性临床随机对照研究，结果术后 1 年、2 年、3 年、4 年生存率分别为 95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和 93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，两组差异无统计学意义，但 RFA 组的术后并发症发生率明显低于手术切除组（3/71 vs 50/90），术后住院时间明显缩短［（9.18±3.06）d vs（19.70±5.61）d］。因此，我们认为，RFA 治疗小肝癌疗效与手术相仿，可部分代替手术切除，尤其是中央型小肝癌、术后复发小肝癌，可首选 RFA 治疗。随后，Livraghi 等报道的一项多中心前瞻性临床研究证实，射频消融治疗直径≤2.0 cm 的可切除小肝癌，5 年生存率达 68.5%，与手术切除相近；而术后并发症只有 1.8%，明显低于手术切除组，因此认为射频消融治疗可代替手术切除治疗直径≤2.0 cm 的小肝癌。2010 年韩国研究人员利用马尔科夫数学模型模拟比较了射频消融与手术切除治疗 10 000 例极早期肝癌患者的疗效（肿瘤直径约2 cm），观察终点设置为总体生存年限，结果显示两者之间的疗效差异无统计学意义，这种基于数学模型的比较，从另一个角度阐述了射频消融具备媲美手术切除的治疗效果。

3.小肝癌的经皮肝动脉栓塞化疗（TACE）

TACE 虽然主要用于中晚期肝癌，但在多学科支持下，对部分小肝癌仍可起到一定治疗作用。相对于手术切除、射频消融和肝移植术，TACE 对小肝癌的治疗定义为姑息性治疗，但在临床实践中，仍有小部分小肝癌患者经 TACE 治疗获得较好的疗效。Bargellini 等报道了对于符合Milan 标准的 HCC 患者接受 RFA（n=315）或者 TACE（n=215）作为一线治疗，单变量分析 RFA 组较 TACE 组有更长的生存期，其中 RFA 组 1 年、3 年、5 年累积生存率分别为 93% 、89% 和 72% ，而TACE 组分别为 63%、55%、43%（P=0.048），提示 PFA组具有更好的疗效。而倾向性评分匹配后，两组患者例数均为 101 例，配对资料结果显示，RFA 组 1 年、3年、5 年生存率为 85%、60%和 41%，TACE 组相应生存率为 86 %、55 % 和 36 % ，两组差异无统计学意义（P=0.476）。

目前 TACE 仍然被定义为一种非根治性治疗方法，因此采用 TACE 治疗小肝癌须慎重，符合以下条件时可选择 TACE 治疗：①必须经过多学科会诊，不适宜手术或者不愿意接受手术治疗；②消融治疗难以有效施行或者考虑 TACE 联合消融治疗；③肿瘤多发或怀疑多发，富血管型肿瘤较为理想。小肝癌行TACE 治疗后，必须严密随访，定期影像学检查，如果发现有残瘤，应再次进行多学科会诊，以补充治疗。

TACE 在早期肝癌的治疗过程中常常与其他治疗手段联合应用，以期达到根治性的目的。常用的联合治疗模式包括 TACE 联合局部消融治疗、TACE 联合外放射治疗、TACE 联合手术治疗等。TACE 联合 RFA 的序贯治疗是目前研究较多、应用较为广泛的方法之一。中山大学肿瘤防治中心肝胆胰科回顾性报道了一项病例对照研究，探讨 TACE+RFA 是否优于单用 RFA。两组病例数均为120 例，入组标准为单个肿瘤不超过 7 cm，或肿瘤个数不超过 3 个，大小不超过 3 cm。结果显示， 联合组 1 年、2 年、3 年、5 年总体生存率分别为 93%、83%、75%、50%，RFA 单独组相应总体生存率分别为89%、76%、64%、42%，联合组的总体生存率明显高于RFA 单独组，差异有统计学意义；亚组分析结果显示， 对大于 3 cm 的肿瘤和多个肿瘤而言，联合组的生存率明显高于 RFA 单独组，而对肿瘤小于 3 cm 和单个肿瘤而言，联合组和 RFA 单独组的生存率差异无统计学意义。因此我们认为对于肿瘤直径>3 cm、病灶为 2 -3 个，TACE 联合 RFA 治疗效果优于单独RFA。TACE+RFA 对于 3-5 cm 及大于 5 cm 的肿瘤， 较单用 RFA 能获得更好的消融率和肿瘤局部控制率， 而对于直径<3 cm 的肿瘤，两者的消融率及肿瘤局部控制率差异无统计学意义。

由于常规放疗技术不能精确定位靶区，放疗剂量达不到肿瘤的根治剂量，疗效差且毒副反应较大，目前临床上已基本摒弃二维技术治疗肝癌。九十年代末，3DCRT、IMRT 等适形放疗技术的推广应用较大地促进了肝癌放疗进展。目前，临床上有多种精确放疗技术可应用于肝癌的放射治疗，主要包括 3DCRT、IMRT、VMAT、SBRT 等，且显示了满意的疗效。

近年来 SBRT 的出现使肝癌的放射治疗跨进了一个新的阶段，关于 SBRT 治疗小肝癌的报道不断增多， 已成为小肝癌首选的放疗方法。Sanuki 等报道迄今最大宗病例的研究，共入组 185 例初治小肝癌（肿瘤直径≤5 cm），肝功能Child-Pugh A 级者剂量为 40 Gy/5 次，共 137 例；肝功能 Child-Pugh B 级者剂量为 35 Gy/5 次，共 48 例。结果显示，3 年局控率、生存率分别为91%、70%；两组的局控率和生存率无明显差异，但肝功能 Child-Pugh B 级者急性毒性反应的发生率较高。

小肝癌的其他治疗方法有系统性全身化疗、靶向治疗、生物免疫治疗等，虽有少量文献报道，但由于缺乏足够的循证医学证据，在小肝癌的治疗中，不应常规应用。

手术切除仍是目前肝癌的“标准治疗”方法，虽然近年来局部消融治疗在小肝癌治疗方面取得理想的效果，但毕竟局部消融治疗应用时间较短，其长期疗效仍需进一步研究，因此在小肝癌治疗方面，局部消融治疗仍然难以代替手术切除，但可作为不能（不宜）手 术、拒绝手术、复发、多发小肝癌的首选治疗手段。

以下情况推荐首选手术切除：①外周型小肝癌，特别是位于包膜下，位置表浅，推荐首选腹腔镜下肝癌切除术；②对于直径在 3.1-5.0 cm 的病灶，手术治疗的彻底性优于局部消融治疗，推荐首选手术切除； ③中央型肝癌，如果局部消融治疗难以达到根治的目的，而残留肝脏体积足够时，也应优先考虑手术切除； ④小肝癌（Milan 标准）合并中度至重度肝硬化（即肝功能 Child-Pugh 分级为 B 级和 C 级）的患者，推荐首选肝移植治疗。

以下情况可考虑首选消融治疗：①不能或不宜手术、拒绝手术的小肝癌；②中央型小肝癌，最大直径≤3.0 cm；③复发型小肝癌，最大直径≤3 cm；④单发直径>3.0 cm，或者多发小肝癌，行消融治疗时，建议采取 TACE+消融治疗的模式。

此外，需特别指出的是，在小肝癌治疗方法的选择上，既要尊重患者的选择，更需保证疗效，对于同时符合手术切除指征的小肝癌，如欲选择非手术治疗， 最好先通过多学科团队（MDT）会诊。小肝癌病例选择非手术治疗时，必须以根治为首要目标，并以“安全、微创、联合”为原则，切不可为片面追求微创而让患者失去根治的机会。治疗前必须与患者及家属充分沟通，说明非手术治疗存在较手术切除术后复发率较高的可能，治疗后应更为密切复查。尤其当非手术治疗未能达到预期疗效时，应及时说服仍符合手术适应证的患者行手术切除，力求根治，通过必要的挽救手术取得理想的远期疗效。