九一三事件發生後，那幾天毛澤東一直睡不好，也很少說話。1971年冬天以後，大葉性肺炎等疾病時輕時重地一直困擾著他。1972年1月13日，肺心病發作，高燒、嚴重缺氧，突然休克。搶救過來後，他的聽力逐年減退，繼而又雙腿浮腫、步履艱難。
1973年眼睛白內障，視力急劇減退，他討厭攝影燈光在書房裡閃動，限定攝影不得超過3分鐘。1973年8月，召開黨的十大時，他勉強參加，預先從中南海游泳池住處搬進人民大會堂118廳暫住，以便在代表們進場之前先扶他坐於主席臺上，免得讓人看出他的健康真相。會間他無法獨自起立，散會時本應全場起立鼓掌歡送他離開，只好改為所有代表離開之後再由人扶他回到居處。
1974年冬天，毛澤東吞嚥有困難，需人餵食，除患有老年白內障和運動神經元萎縮症之外，又患上肺心病、冠心病和血中含氧過低症。1975年10月21日，毛澤東在會見美國國務卿基辛格時，指著自己的頭說：“這部分很正常，我能吃能睡。”又拍拍大腿，“這部分不大好使，走路時有些站不住，另外，肺也有點毛病”。
12月2日，在會見美國總統福特、國務卿基辛格時，他說：“一句話，我的身體狀況不好……我與上帝有個約會，我很快就要去見上帝了！”
1976年春天，毛澤東病情危重，發生過兩次嚴重的心肌梗塞，雖都經搶救脫險，但身體從此愈加虛弱。5月12日，他會見新加坡總理李光耀，由張玉鳳和孟錦雲（原空政文工團舞蹈演員，後為毛澤東護士）攙扶著先到游泳池接見大廳等著客人，客人在華國鋒陪同下來了，他剛站起來同客人握手，卻一下跌坐椅上。
5月27日，他以極大的毅力最後一次會見外賓——巴基斯坦總理布托，講話的聲音小而含糊，要由他的侄女王海容聽清楚後先譯成普通話，再譯成英語。6月，在住處同華國鋒等談話，他說：我一生做了兩件事情。一件是打倒了蔣介石，把蔣介石趕到臺灣，戰勝了日本帝國主義，把日本帝國主義趕出中國；一件是勝利地進行了無產階級“文化大革命”。
病情嚴重，毛澤東依然既不願意吃藥也不願意打針，堅持“自力更生”——依靠自身的抵抗力，不靠“外援”——打針吃藥，幾經醫生勸說方才同意插鼻飼管。
1976年8月26日，毛澤東心臟病又一次發作，經常處於昏迷狀態，由北京醫院、阜外醫院、解放軍總醫院、解放軍305醫院、北京同仁醫院選派專家和優秀護理人員組成醫療小組負責救治。病情如此危急，他還向工作人員索要宋代洪邁的《容齋隨筆》。
彌留之際，在京中共中央政治局委員們輪流坐鎮病房。一次，當葉劍英站到他的病床前，見他的眼睛突然一亮，動動手臂、翕動嘴唇好像要對葉劍英說些什麼，但說不出來。葉劍英緊握他的手，又急又悲，佇立良久方才退回。
毛澤東的衛士兼理髮員周福明回憶說，9月8日他還用鉛筆在其為之端著的紙上劃了3橫，又在床頭點了3下，周福明問：“主席，您是不是要看有關三木的消息？”他點頭。三木即當年日本首相三木武夫，當時正參加日本大選。病重的他仍然關注著三木的動態（見《讀報參考》2008年4月中第61-62頁《毛澤東“三大衛士”之周福明》）。
孟錦雲回憶說：9月8日晚7時10分，他對她說了最後一句話：“我很難受，叫醫生來！”（見《中外文摘》2008年第四期第41頁《陪伴毛主席度過最後一刻》）接著昏迷、血壓下降，使用藥物都難以維持。9日零時4分，他的口鼻抽吸了兩下，血壓測不到。零時6分，自主呼吸完全消失。零時10分，這位偉人走完了他非凡的一生！
毛澤東的女兒李敏回憶說：根據醫療記錄，前一天——8日，醫務人員幾次將他從死神手中搶救過來。他精神稍好，還堅持要批閱文件、讀書，前後閱讀了11次，閱讀時間合計為兩小時50 分鐘（見李敏著《我的爸爸毛澤東》第353-354頁，遼寧出版社，2001年）。
9月8日一整天，毛澤東的上下肢插著靜脈輸液管，胸部安有心電監護導線，鼻孔插著鼻飼管，視力又早就不好，想來文件和書都是由工作人員託著給他看或念給他聽的。
而竇應泰在《黨史博採》上發表的《鮮為人知的毛澤東晚年痼疾》一文中也提到：“9月8日入夜不久，毛澤東感到心臟不適。醫生們趕來之後，急忙把一枚氧氣管小心地安放在他的鼻口處，幾分鐘後毛澤東的呼吸恢復正常。但他從此便陷入長久的昏迷中沒有醒來。”9月11日夜，毛澤東的遺體運出中南海，20日凌晨轉移到769地下室保存。
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