明朝雖然擊退蒙古族，重新建立漢人王朝。但是對於之前將與的繼承卻大打折扣。明朝初年，宋國公馮勝在班師凱旋之後，在河西走廊中部建立起軍事關隘為了應對明代東部的吐魯番與當時的明朝政府經常出現軍事上的矛盾。但在1516年滿速爾汗入寇宿州。明朝軍隊全軍覆沒，嘉峪關失守。至此關外便不再出現明朝的軍事力量。這個滿速爾汗是新疆吐魯番可汗。
信奉伊斯蘭教，多次對明朝進行聖戰侵佔哈密。在當時整個河西走廊一代都受其控制，嘉峪關對於明朝來講是守不住的。因為大量的軍事力量都直接用於對付蒙古。對於西北地區的關注度不得不有所削減。在明朝建國之初，這裡也曾經繁榮過，特別是在永樂年間，於西域各國的朝貢貿易十分興盛。當時關西7衛的機構都是由蒙古貴族把控與中央政府的關係也時好時壞。
明朝在這些地區實行羈縻政策。但總是遭受地方的不斷挑戰，反反覆覆，最終明朝政府徹底放棄了這些，將人口遷回本土，這些大量遷移的人口被安置在了明朝西部邊境。雖然在當時加強了邊防建設，但是眾多的移民使得社會治安問題突出。朱元璋防禦蒙古的大汗，開始在西部修築長城進行防禦。基本上放棄了對古代西域地區的經略。這使得當時的新疆地區逐漸被伊斯蘭勢力所佔。
明顯的就是哈密地區，當地民眾一直信仰佛教。隨著明朝勢力的收縮，伊斯蘭教逐漸佔據主導地位。當時皈依伊斯蘭教的蒙古大汗使用強迫的手段，使人民改信伊斯蘭教，並大肆破壞佛教寺院不願意改變信仰的人則施以毒刑。包括佛教在內的諸家經典被大量焚燬。伊斯蘭教成為哈密佔據主導地位的宗教。正是由於明朝無法兼顧西北地區。面對北方持久的軍事壓力，使得嘉峪關以西的大片領土主動放棄，絲綢之路就此斷絕。
明朝初年短暫興盛的邊疆貿易與暫一段落。明朝的對外政策總體來講是封閉的，不僅實行海禁，在西南也嚴格禁止出入。北方又長期與蒙古的各部族進行交戰。明朝人的精力大多放在了防禦少數民族武力入侵邊境的問題上。對經濟的發展更多的是採取內循環的方式，這也使得文明出現孤立的現象。沒有了文明之間的交流文明的衰落不可逆轉。
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