明熹宗即位之初，就封乳母客氏為奉聖夫人，頗為優容。東林黨人擔心客氏干政，建議按例趕客氏出宮。客氏與魏忠賢狼狽為奸，反擊東林黨人，一時之間，擅權弄政，廠衛橫行。魏忠賢原名李進忠，因為好賭成性，輸了錢，憤然自宮。萬曆年間選入宮中。他雖然目不識丁，卻善於諂媚。不但攀附上宦官魏朝，還通過魏朝，拜入大太監王安的門下。王安因為擁立天啟帝有功，一時間在宮中權柄極大。同時，魏忠賢結交客氏，二人對食。客氏喜愛魏忠賢，於是厭倦舊相好魏朝。魏忠賢趁機打敗魏朝，進而陰謀害死王安，成為宮中權力最大的太監。同時，朱由校即位後，令東林黨人主掌內閣、都察院及六部，東林黨勢力較大，眾正盈朝。楊漣、左光斗、趙南星、高攀龍、孫承宗、袁可立等許多正直之士在朝中擔任重要職務，方從哲等奸臣已逐漸被排擠出去，吏制稍顯清明。在東林黨人的輔佐下，朱由校迅速提拔袁崇煥。
天啟元年（1621年）三月，努爾哈赤率軍攻陷了瀋陽，明總兵尤世功、賀世賢都戰死。總兵官陳策、童仲揆、戚金、張名世前去援助遼東戰事，和後金軍在渾河大戰，但全軍覆沒。之後，努爾哈赤攻取了明朝遼東重鎮遼陽，經略袁應泰自殺。 努爾哈赤攻取遼陽之後，明熹宗再次啟用熊廷弼，任兵部尚書兼右副都御史，經略遼東。八月，升任參將毛文龍為副總兵，命他排派兵守鎮江。
天啟二年（1622年）正月，後金軍攻取西平堡，明副將羅一貴戰死。鎮武營總兵官劉渠、祁秉忠在平陽橋與後金軍大戰但是最後戰死。王化貞與熊廷弼撤入關內。四月，“上謂彈壓登萊非公不可”以袁可立為右僉都御史巡撫登萊贊理軍務。八月，熹宗封皇五弟朱由檢為信王。同時朱由校還下詔為張居正平反，錄方孝孺遺嗣，優恤元勳，給予祭葬及諡號。
天啟三年（1623年），魏忠賢執掌東廠，用閹黨的勢力制衡風頭正盛的東林黨。魏忠賢藉機多次矯詔擅權，排擠東林黨人，東廠番子橫行不法，奸佞當道。
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