明熹宗即位之初，就封乳母客氏为奉圣夫人，颇为优容。东林党人担心客氏干政，建议按例赶客氏出宫。客氏与魏忠贤狼狈为奸，反击东林党人，一时之间，擅权弄政，厂卫横行。魏忠贤原名李进忠，因为好赌成性，输了钱，愤然自宫。万历年间选入宫中。他虽然目不识丁，却善于谄媚。不但攀附上宦官魏朝，还通过魏朝，拜入大太监王安的门下。王安因为拥立天启帝有功，一时间在宫中权柄极大。同时，魏忠贤结交客氏，二人对食。客氏喜爱魏忠贤，于是厌倦旧相好魏朝。魏忠贤趁机打败魏朝，进而阴谋害死王安，成为宫中权力最大的太监。同时，朱由校即位后，令东林党人主掌内阁、都察院及六部，东林党势力较大，众正盈朝。杨涟、左光斗、赵南星、高攀龙、孙承宗、袁可立等许多正直之士在朝中担任重要职务，方从哲等奸臣已逐渐被排挤出去，吏制稍显清明。在东林党人的辅佐下，朱由校迅速提拔袁崇焕。
天启元年（1621年）三月，努尔哈赤率军攻陷了沈阳，明总兵尤世功、贺世贤都战死。总兵官陈策、童仲揆、戚金、张名世前去援助辽东战事，和后金军在浑河大战，但全军覆没。之后，努尔哈赤攻取了明朝辽东重镇辽阳，经略袁应泰自杀。 努尔哈赤攻取辽阳之后，明熹宗再次启用熊廷弼，任兵部尚书兼右副都御史，经略辽东。八月，升任参将毛文龙为副总兵，命他排派兵守镇江。
天启二年（1622年）正月，后金军攻取西平堡，明副将罗一贵战死。镇武营总兵官刘渠、祁秉忠在平阳桥与后金军大战但是最后战死。王化贞与熊廷弼撤入关内。四月，“上谓弹压登莱非公不可”以袁可立为右佥都御史巡抚登莱赞理军务。八月，熹宗封皇五弟朱由检为信王。同时朱由校还下诏为张居正平反，录方孝孺遗嗣，优恤元勋，给予祭葬及谥号。
天启三年（1623年），魏忠贤执掌东厂，用阉党的势力制衡风头正盛的东林党。魏忠贤借机多次矫诏擅权，排挤东林党人，东厂番子横行不法，奸佞当道。
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