03.27 肺癌診治的兩大理念：微創和精準

以電視胸腔鏡手術(VATS)為代表的微創肺癌手術在過去的20多年取得了長足的進步；.以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為首的肺癌個體化治療在過去的10餘年確立了精準醫學的發展方向。微創和精準這兩大理念徹底改變了肺癌診治的面貌。

1.微創—肺癌手術的理念

隨著麻醉技術的完善、手術器械的改進、手術技巧的提高和圍術期管理的進步，肺癌手術朝著安全性、可靠性和微創性的方向發展。微創理念是指手術切口較傳統後外側切口明顯縮小，手術對患者各器官功能的損傷較小，並由此提出術後加速康復(ERAS)的概念，即應用各種有效措施對手術患者進行干預，減少手術併發症，加速患者術後康復。

1.1微創診斷技術

包括經皮肺穿刺活檢(TTNA)、支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢術(EBUS-TBNA)、電磁導航支氣管鏡(ENB)，縱隔鏡檢查技術等。

TTNA主要用於肺腫物的穿刺活檢。CT引導下TTNA診斷肺癌的敏感性為0.90(95%CI:0.88～0.91)，特異性為0.97(95%CI:0.96～0.98)。

EBUS-TBNA是將支氣管鏡和超聲系統聯合起來，對縱隔淋巴結以及肺內病變穿刺活檢。2007年已被美國國家綜合癌症網絡(NCCN)和美國胸科醫師學會(ACCP)推薦為肺癌術前縱隔淋巴結分期的重要手段。在26項研究中，評價患者2757例，中位縱隔淋巴結轉移率約58%，EBUS-TBNA評價縱隔淋巴結轉移的中位敏感性和特異性分別為89%(46%～97%)和100%。

ENB的工作原理是對CT獲得的肺和支氣管完整數字圖像進行三維重建，創建支氣管樹結構的三維虛擬結構。檢查時由計算機控制定位探頭，將探頭引導至CT確定的病灶部位，最後通過活檢針進行活檢。Gex等的一項系統評價和meta分析顯示，15項研究中1033個肺結節，ENB檢測惡性腫瘤的總體診斷準確率為73.9%(95%CI:68.0%～79.2%)，敏感性為71.1%(95%CI:64.6%～76.8%)，陰性預測值為52.1%(95%CI:43.5%～60.6%)。

縱隔鏡檢查術是肺癌縱隔淋巴結分期的金標準。在7項研究中，評價患者955例，縱隔淋巴結中位轉移率31%，電視縱隔鏡評價縱隔淋巴結轉移的中位敏感性和特異性分別為89%和100%。

胸部手術入路包括胸腔鏡手術和縱隔鏡手術、影像輔助的小切口直視手術、手輔助VATS以及保留胸肌小切口手術4種。

20世紀80年代末期出現了保留胸肌小切口開胸手術(MST):包括腋下小切口、聽診三角小切口等。1992年Lewis報道世界首例電視胸腔鏡下肺葉切除術，但當時需要6～12 cm輔助切口，且需要撐開肋骨，術後疼痛仍然明顯。2004年Shigemura等率先開展全胸腔鏡肺葉切除術。近年來，又開展了單操作口、劍突下切口和達芬奇機器人手術系統輔助肺癌手術。

2006年NCCN指南首次正式將VATS列為在不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則的情況下可以作為早期非小細胞肺癌(NSCLC)可行的手術選擇之一；.2010年NCCN指南提出患者無解剖變異和手術禁忌證，在不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS是NSCLC一個合理的、可接受的術式；.2015年NCCN指南認為只要患者無解剖學變異和手術禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其他微創肺切除術。

Hanna等在傾向匹配隊列研究中比較了190例VATS和開放式肺葉切除術的腫瘤特異性生存率(76.7%vs.82.9%，P=0.170)和總生存率(64%vs.73%，P=0.170)無統計學差異，死亡率和併發症發生率也相似。Taioli等回顧20項觀察性研究，採用meta分析VATS(n=2016)和開胸手術(n=2661)治療NSCLC的長期生存率，結果顯示VATS組生存率更高。

包括光動力療法、冷凍療法、電凝術(激光、高頻電、氬等離子體凝固APC、微波)、支架置入術等。極少情況下用於中心型早期NSCLC的根治性手術，更多情況下用於中心型中晚期NSCLC的姑息減狀治療。

1.4微創腫瘤消融術

微創腫瘤消融術是在影像引導下采用射頻消融、微波等對腫瘤及周圍1 cm正常組織進行最大限度地原位破壞，最大限度保護正常肺組織，具有微創、定位準確、安全、適形、併發症少、局麻、操作簡單、患者恢復快、可重複進行、效果可靠等優點。主要用於早期NSCLC的根治性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融。Liu等回顧性研究射頻消融治療29例Ⅰ期NSCLC(ⅠA期14例，ⅠB期15例)的長期隨訪結果:腫瘤平均2.9 cm(1.5～4.8 cm)，平均隨訪25個月，平均局部復發時間24個月；.中位總生存和腫瘤特異性生存時間分別為57、63個月；.1、3、5年總生存率分別為90.5%、76.4%、65.5%，1、3、5年腫瘤特異性生存率分別為95.2%、86.6%、74.2%；.ⅠA期和ⅠB期1年生存率分別為87.5%和92.3%，2年生存率分別為87.5%和73.4%，3年生存率分別為87.5%和58.7%(P=0.596)，平均生存時間分別為65個月(95%CI:51～79)和55個月(95%CI:38～71)，2組間無統計學差異(P=0.596)。Yang等回顧性分析CT引導下微波消融治療47例早期NSCLC，平均隨訪30個月，中位復發時間為45.5月，1、3、5年局部控制率分別為96%、64%、48%；.中位腫瘤特異性生存時間和總生存時間分別為47.4、33.8月；.1、2、3、5年總體生存率分別為89%、63%、43%和16%；.與＞3.5cm的腫瘤相比，腫瘤≤3.5cm的患者生存時間更長。

2006年啟動的癌症基因組圖譜(TCGA)於近日完成，16個國家的科學家組成的國際癌症基因組聯盟發現近了1000萬個與癌症相關的突變基因。2015年1月底，時任美國總統奧巴馬在國情諮文中啟動了精準醫學計劃。所謂精準醫學是指將個體的生物學信息與醫學信息連接起來，達到精準診斷和精準治療的目的，為此需要建立生物樣本庫和臨床數據庫。生物樣本庫可用基因組和蛋白質組技術對生物樣本進行分析鑑定，對疾病進行分類、分型或確定靶點。臨床數據庫包括醫學類數據庫和醫療管理類數據庫，最主要的數據包括病歷資料、診斷資料、手術記錄、病理報告、分期、輔助治療、隨診結果。目前，美國有成熟的經驗可以借鑑，如美國流行病監測及最終結果數據庫(SEER)，該數據庫在美國國立癌症中心(NCI)的管理下，能夠把各種數據資源有效整合，從而產生大量有意義的臨床統計分析數據，如細胞學檢查報告、死亡證明、醫院記錄、隨訪記錄、腫瘤報告、病理報告、放療報告、手術信息等，每年新增17萬病人；.美國胸外科醫師協會(STS)數據庫有150萬例患者。從樣本庫和數據庫的運行規範上講，最終要實現綜合質量管理(comprehensive management)。

精準醫學針對腫瘤的治療可分成兩大類，一類稱為“Basket”(籃子模式)，即異病同治(1種藥物)；.第二類稱為“Umbrella”(雨傘模式)，把具有不同驅動基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK聚攏在同一把雨傘之下，進行同病異治(1個腫瘤)。多項Ⅲ期臨床研究證實，EGFR-TKIs已經成為針對中晚期肺癌敏感突變人群的一線治療首選，但是術後輔助治療的價值尚無定論。

2.2生物標記(biomarker)指導下的免疫治療

程序性死亡因子1(PD-1)受體抗體Nivolumab和Pembrolizumab均是全人源化IgG4單克隆抗PD-1抗體，2015年FDA批准用於接受以鉑類為基礎的化療後出現進展的晚期肺鱗癌患者二線治療。但是在NSCLC的一線治療上，Pembrolizumab的Keynote024臨床試驗中，療效顯著優於一線化療；.而Nivolumab在Checkmate026臨床試驗中卻得到陰性結果，原因在於前者將治療人群鎖定在PD-1配體(PD-L1)≥50%陽性表達的患者中，後者鎖定在PD-L1≥5%陽性表達的患者中。

總之，微創和精準是肺癌診治的兩大理念，兩者既相互獨立，又相互依存。前者通過虛擬現實(VR)技術、增強現實(AR)技術和三維重建技術(血管、支氣管和腫瘤)等手段，實現手術精確定位；.後者需要開展液體活檢技術和二代測序(NGS)等方法，利於生物樣本取材。精準的微創是微創的終極目標，微創的精準是精準的物質基礎。