02.23 乳腺癌內乳區淋巴結診療的研究進展

單位：山東大學附屬山東省腫瘤醫院乳腺病中心外科三病區

內乳區淋巴結（IMLN）和腋窩淋巴結（ALN）均為乳腺癌轉移的第一站淋巴結，其轉移狀況是確定分期和制定治療方案的重要依據之一。缺乏評估IMLN 狀況的微創診斷技術常導致患者治療不足或治療過度。內乳淋巴結清掃術作為乳腺癌擴大根治術的重要構成部分，曾是獲取IMLN轉移狀況的主要手術方式。隨著前哨淋巴結活檢術（SLNB）的不斷完善，內乳區前哨淋巴結活檢術（IM-SLNB）可以最小的風險評估IMLN轉移狀況。近年來，隨著放療技術的不斷髮展，患者IMLN 放療後生存獲益日漸凸顯，使得針對IMLN轉移狀況的診斷技術和內乳區淋巴引流規律的相關研究逐漸成為乳腺癌領域的熱點問題。本文將對乳腺癌內乳區淋巴結診療的相關研究進行綜述。

1.IMLN 轉移及復發

1.1 IMLN 轉移

IMLN 的總轉移率為 18% ～33% ，且大都伴有ALN 轉移，但有2%～11%患者僅存在IMLN 轉移而無ALN 轉移。Huang 等對2 269 例乳腺癌患者進行回顧性分析發現，IMLN 轉移狀況與ALN 轉移情況、年齡、腫瘤位置均有關（均P<0.05），而與腫瘤大小無關（P>0.01）。該研究中的 IMLN 轉移率隨 ALN 轉移數目的增多而增高，而與年齡成反比，年齡越高轉移率越低，腫瘤位於內象限患者的IMLN 轉移率顯著高於外象限者。Coombs等研究結果顯示，乳腺癌患者的淋巴管侵犯更易導致IMLN 轉移（P=0.032）。

1.2 IMLN 復發

ALN 的複發率為0.5%～3.0%，鎖骨上下區淋巴結的複發率最高為2.0%，IMLN 複發率較低。Cranenbroek 等對5 912 例乳腺癌患者進行回顧性分析發現，僅6 例患者出現IMLN 復發。Chen 等對8 867 例乳腺癌患者進行隨訪研究，結果顯示IMLN 複發率為1.5%（133/8 867），該研究中IMLN 復發後患者的中位生存時間為42 個月，5 年生存率為30%，原發腫瘤的大小和受體狀態是影響IMLN 復發後患者生存率的重要因素。

2.IMLN 區域處理

2.1 IMLN 清掃術

IMLN解剖位置較深，而且通常體積較小（直徑<0.5 cm），目前乳腺鉬靶檢查、B 超、CT、MRI 和 PET-CT 等檢查敏感性均無法滿足臨床要求。因此，上世紀50 年代採用的IMLN 清掃術仍是目前獲取IMLN 轉移狀況的重要數據來源。Veronesi 等報道了一項30 年前瞻性隨機對照試驗的隨訪結果，顯示乳腺癌擴大根治術與根治術相比，兩者總生存率差異無統計學意義（HR=0.98，95%CI 為0.83～1.17，P=0.859），而沈鎮宙等對中國患者20 年隨訪研究發現，乳腺癌擴大根治術與同期施行的改良根治術相比，Ⅰ期患者的總生存率無顯著性差異（82.46% vs. 74.37%，P>0.05），而Ⅱ期（63.32% vs. 35.12%）、Ⅲ期（37.34% vs. 23.51%）的總生存率顯著提高（均P<0.01）。值得指出的是，因國外行乳腺癌擴大根治術時代尚未進行全身輔助治療，多數患者較早地出現遠處轉移（總生存期較短），而中國因乳腺癌擴大根治術開展較晚，已開展了患者的全身輔助治療，使得乳腺癌擴大根治術時局部區域處理能夠轉化為生存獲益。在分子分型時代，隨著全身治療的普遍應用，IMLN 局部區域處理的意義值得重新深入思考。

2.2 內乳淋巴引流區放療

目前，針對IMLN 的治療主要為內乳區放療。隨著放療技術的進步，內乳區放療對乳腺癌患者生存獲益的提高受到越來越多的重視。Ⅰ～Ⅲ期具有IMLN 高危轉移因素的乳腺癌患者在行內乳和鎖骨淋巴引流區放療後進行生存獲益影響的評估。Budach 等對EORTC 試驗（n=4 004）、MA.20 試驗（n=1 832） 和法國試驗（n=1 334）3 項臨床試驗的 Meta 分析顯示，在全乳和胸壁放療的基礎上，增加內乳和鎖骨淋巴引流區放療可顯著提高患者10 年總生存率（HR=0.88，95%CI 為0.78～0.99）和10 年無病生存率（HR=0.86，95%CI 為0.78～0.95）。DBCG-IMN 試驗將ALN陽性的1 492 例右側乳腺癌（行內乳區放療）和1 597例左側乳腺癌（未行內乳區放療）患者進行對比，8 年隨訪研究顯示內乳區放療可顯著提高患者的總生存率（HR=0.82，95%CI 為0.72～0.94，P=0.005），並降低死亡率（HR=0.85，95% CI 為 0.73～0.98，P=0.03）。因此，NCCN 乳腺癌臨床實踐指南（2017 年版）推薦ALN≥4 枚陽性患者行胸壁、內乳及鎖骨淋巴引流區放療，ALN 為1～3 枚陽性患者強烈考慮行內乳區放療。目前，內乳區放療的指徵主要根據影響IMLN 的高危轉移因素，但有IMLN 高危轉移因素的患者並不能證明IMLN 轉移，而無IMLN 高危轉移因素的患者也無法排除轉移。上述EORTC、MA.20、法國試驗以及DBCG-IMN 試驗的入組標準僅選擇具有高危轉移因素的患者，而無IMLN 病理評估，導致一部分患者治療不足或治療過度。尤為重要的是應考慮內乳區放療對心臟的近期和遠期不良反應，準確掌握內乳區的放療指徵。依據患者IMLN 組織學診斷顯然優於選擇僅具有高危轉移因素者。因此，通過評估乳腺癌患者的IMLN 轉移狀況，可制定更為精準的放療計劃，指導個體化放療。

2.3 IM-SLNB

乳腺癌外科治療的理念已從最大的、可耐受的局部區域處理轉向最小的、有效的局部區域治療。腋窩前哨淋巴結活檢術（A-SLNB）目前已成為乳腺癌臨床ALN 陰性患者的標準處理模式，隨著SLNB 技術的不斷進步，IM-SLNB有望成為評估IMLN 轉移狀況的微創診斷技術。目前，臨床上應用的傳統示蹤劑注射技術包括淺表（皮內、皮下、乳暈區）和腺體內（瘤周）注射，而不論選擇哪種注射技術，均可獲得較高的腋窩前哨淋巴結（ASLN）檢出率（>95%）。但是，應用傳統注射技術獲得的IMLN 檢出率較低，為0～37%（平均為13%），限制了IM-SLNB 的廣泛開展。Qiu等採用新型注射技術將示蹤劑注入乳暈周圍腺體內，同時通過增加註射部位（由傳統的一處注射增加為6 點和12 點位的兩處注射）和注射劑量（劑量≥0.5 mL/ 處）提高局部張力，結果顯示與傳統注射技術相比，新型注射技術獲得的IMLN 檢出率顯著提高（71.1% vs.15.5%，P<0.001）。該技術的出現，初步解決了IMLN 檢出率較低的問題，為IM-SLNB 的廣泛應用提供了技術支持。

由於乳腺癌擴大根治術的摒棄，已無法直接驗證新型注射技術引導下IM-SLNB 的準確性及假陰性率等相關指標。因此，在開展IM-SLNB 之前，需要對內乳區淋巴引流規律進行系統性的研究，以明確新型注射技術引導下IM-SLNB 是否可準確評估IMLN 轉移狀況。

3.內乳區淋巴引流規律的研究與驗證

3.1 內乳區淋巴引流規律的解剖學研究

乳腺淋巴引流途徑主要分為腋窩和內乳兩條途徑，同側ALN 引流乳腺75%淋巴液，而剩餘25%淋巴液由IMLN 引流。Suami 等對24 例離體乳腺進行淋巴引流規律的研究，利用過氧化氫使淋巴管膨脹， 注入氧化鉛混合物造影劑後行X 線顯像，觀察淋巴引流情況。該研究發現乳腺的淋巴引流系統分為淺表和深部淋巴系統，淺表淋巴系統起自乳房皮膚和乳腺小葉間的毛細淋巴管網及淋巴管叢而引流至腋窩，而深部淋巴系統除了向腋窩引流外，還可從乳腺深部腺體引流至IMLN 及胸肌間淋巴結，兩個系統的淋巴管之間無交通支。因該研究著重於腋窩淋巴引流，未能全面而準確的探索內乳區淋巴引流規律。

免疫組織化學技術的發展也為乳腺癌淋巴引流規律的研究提供了新思路。D2-40 單克隆抗體的敏感性和特異性在目前的淋巴管內皮標記物中最佳， 通常用於標記組織中的淋巴管。Uchimoto 等對 1 例女性患者的乳腺標本行全乳腺連續切片，使用D2-40 抗體進行淋巴管染色，發現真皮和皮下的淋巴管密度較乳腺腺體少，皮下的淋巴管網由稀疏纖細的淋巴管組成，而腺體中淋巴管密度最高的部位為腺體基底部，腺體內的淋巴管網則由密集粗大的淋巴管組成。

3.2 內乳區淋巴引流規律的驗證研究

目前，ASLN 引流規律已經證實，即ASLN 不僅引流腫瘤區域的淋巴液，而且引流整個乳腺的淋巴液， 乳腺任何部位注射示蹤劑，均可準確地進行 A-SLNB。基於 ASLN 淋巴引流規律，Cong 等認為，ASLN 不僅引流腫瘤區域的淋巴液，而且引流整個乳腺的淋巴液，即新型注射技術引導下IM-SLNB 可準確評估乳腺癌IMLN 轉移狀況，並針對該假說進行了驗證研究。該驗證研究將熒光示蹤劑吲哚菁綠（ICG）注射瘤周腺體內，採用新型注射技術注射核素示蹤劑，觀察不同注射部位和注射不同示蹤劑是否可引流到相同的 IMSLN，結果顯示 IMSLN 總檢出率為71.8%（155/216），其中127 例患者的核素示蹤劑和ICG 引流到同一IMSLN，統計分析顯示核素示蹤劑和ICG 在IMSLN 檢出方面具有較好的相關性和吻合度（rs=0.836，κ=0.823，均 P<0.001），該結果初步證實了新型注射技術的準確性。同時該研究發現，所有陽性的IMSLN 均位於第二肋間（61.1%）和第三肋間（38.9%），與既往乳腺癌擴大根治術中的IMLN 常見轉移部位一致，間接驗證了新型注射技術引導下 IM-SLNB 的準確性。

基於99mTc 標記的低分子右旋糖酐具有淋巴結多級顯像的能力，曹曉珊等通過新型注射技術將該示蹤劑注射健側乳腺腺體內，注射示蹤劑後行連續動態顯像觀察，將首枚顯像的 IMLN 定義為 IMSLN， 結果顯示 IMSLN 檢出率為 73.3%（22/30），顯像的IMSLN出現在第一、二、三、四肋間的比例分別為13.6%、27.4%、54.5%和4.5%。隨著時間的延長，可以發現自IMSLN 引流出的淋巴液，逐漸流向下一級淋巴結。該研究從生理學角度初步證實了IMSLN 的準確性，為新型注射技術引導下IM-SLNB 提供了生理學支持。

IMLN 是乳腺癌重要的轉移途徑之一，也是確定分期和制定治療方案的重要依據。單純依靠ALN分期選擇輔助治療方案尚不全面，綜合考慮ALN和IMLN 分期可為乳腺癌患者的治療提供更為可靠的依 據。乳腺癌內乳區淋巴引流規律的相關研究已初步證實，新型注射技術引導下IM-SLNB 可準確地評估 IMLN，從而為乳腺癌患者制定個體化的治療方案。隨著對內乳區淋巴引流規律的深入研究，IMLN可以與ALN 一樣，建立完善的診療規範和技術體系。

節選自：中國腫瘤臨床2017 年第44 卷第21 期