2019-12-14 12:03:00 找藥寶典

隨著首款PD-L1單抗前幾天正式在中國上市，國內目前免疫藥物主要有PD-1單抗和PD-L1單抗兩大類。大家可能覺得，這兩種藥物其實是針對同一免疫通路的兩個端點，機制上似乎是一致的。其實不然，兩者之間存在著一定的區別，無論是在藥物設計、作用機制到臨床療效，甚至耐藥處理上都有不同之處。在喜迎首個PD-L1單抗“I”藥（英飛凡）上市之際，今天就全面給大家分析PD-1與PD-L1之間的不同。

什麼是PD-1/PD-L1?

在介紹兩者差異之前，先來簡單瞭解一下PD-1/PD-L1單抗的作用機理。PD-1-PD-L1通路是抑制免疫反應的信號通路。腫瘤細胞非常聰明，會表達PD-L1來與淋巴細胞表面的PD-1發生結合，從而抑制淋巴細胞對腫瘤的殺傷，實現了“免疫逃逸”。PD-1/PD-L1單抗就是分別作用於腫瘤細胞上PD-L1或淋巴細胞上PD-1位點，阻止兩者相互結合，激活免疫細胞殺傷腫瘤。

1.結合結構有區別；

阻斷能力不同

當K藥（Keytruda）、O藥（Opdivo）與PD-1形成複合物時，PD-1的構象發生了較大改變，導致了兩類藥物結合區域的差別較大。和PD-1與抗PD-1類藥物不同，研究顯示，當PD-L1單抗和PD-L1結合形成複合體時， PD-L1結合面的構象改變並不明顯，結合區域結構相對保守，每個anti-PD-L1藥物都可以覆蓋原本PD-1和PD-L1結合的部位（如下圖所示），這是否說明PD-L1單抗的結合更加穩定或全面呢？

另外，體外功能分析顯示，PD-L1單抗的阻斷能力更強。目前五種上市的PD-1/PD-L1藥物Pembrolizumab、Nivolumab、Durvalumab，Atezolizumab和Avelumab相比之下，PD-L1單抗的EC50（半數效應濃度，指能引起50%個體產生一種特定效應的藥物劑量）更低，三個PD-L1單抗為6.15-7.64之間，而PD-1單抗為39.90-76.17之間。

2.不良反應的區別：

PD-L1單抗更低毒

PD-1單抗可同時阻斷腫瘤上的PD-L1和PD-L1雙位點與PD-1結合，而PD-L1單抗只單阻斷PD-L1與PD-1結合，保留了巨噬細胞的PD-L2，可有效地避免間質性肺炎（打破PD-L2功能可導致RGMb異常激活，引起肺炎）等副作用的發生。

在臨床使用中，確實也證實了PD-L1更低毒的言論。

①一項META分析納入了2000-2016年23個免疫單藥的肺癌研究。從這些研究中，分析得出免疫相關性不良反應（irAEs）方面，PD-1單抗有更高發生率的趨勢，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，間質性肺炎（pneumonitis）的發生率，使用PD-1單抗的患者要高於PD-L1單抗治療，分別為4% vs 2%（P=0.01）。

②另一個研究分析了免疫單藥在2010-2016年19個肺癌免疫單藥實驗。結果顯示，PD-1單抗的間質性肺炎總體發生率明顯高於PD-L1單抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1單抗發生3-5級肺炎的頻率也高於PD-L1單抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。

無可置否，同是免疫藥物，PD-L1單抗結合位點的不同使其更低毒。

3.PD-1單抗耐藥後

和PD-1單抗不同，PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利於全面激活T細胞功能和細胞因子產生。另外，PD-L1的作用機制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，這條通路對免疫調節的影響仍有爭議（有報道稱其是抗PD-1治療的預測陽性反應標誌物，但根據瘤內抗原濃度可能發揮不同的作用）。因此，理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統殺傷腫瘤，這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者，換用了PD-L1單抗後竟能神奇起效。

近期發表在Clinical Lung Cancer的一個真實案例：一例79歲女性局部晚期肺鱗癌患者，PD-L1陽性（30%），TP53突變。一線接受序貫放化療進展後，先是使用了PD-1單抗O藥，並沒有明顯緩解，只是持續穩定在緩慢的無症狀性疾病進展中。一年後，進展加速時，更換了PD-L1單抗T藥，達到了部分緩解PR，未出現任何3-4級毒性。

（圖像A、B）為給予PD-L1單抗之前；（圖像C、D）為給予PD-L1治療5個月之後；左側顯示腫瘤塊，右側圖顯示對側肺部病變。腫瘤體積由75×52毫米縮小到57×40毫米，空洞結節由17×14毫米縮小到13×9毫米。

4.對EGFR/ALK突變的療效

EGFR/ALK突變大家都知道不適合使用免疫治療，不僅療效低，還容易出現超進展、嚴重不良反應等負面情況。但是在PD-L1單抗“I”藥的一項三線ATLANTIC研究中，採用durvalumab對EGFR/ALK陽性的PD-L1表達≥25%的肺癌患者進行免疫治療，卻能明顯獲益。三線有效率達到12.2%。為EGFR突變患者提供了依照PD-L1分選的治療依據。