導讀：有學者提出，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）帶來心腎獲益，可能是因為其令細胞“相信自己處於禁食和低氧狀態”。
在大規模隨機對照試驗中，SGLT-2i在心血管保護方面可降低心力衰竭住院和心血管死亡風險；在腎臟保護方面可降低終末期腎臟、腎臟死亡、腎透析或腎移植事件風險等。其對於心、腎的保護作用遠遠超出了其對於血糖的影響。
考慮到其他具有更強降糖作用的藥物並未表現出類似的獲益，因此用“降血糖”來解釋SGLT-2i帶來的心腎獲益顯然並不準確。
通過“欺騙”帶來的心、腎臟保護作用
1.SIRT1、AMPK和自噬的重要作用
進入正題前，我們有必要先了解一下SIRT1、AMPK和自噬。
當細胞感受到飢餓的壓力時，會激活轉錄程序以應對低營養的條件，作者稱之為“空腹轉錄模式”。其中，SIRT1和AMPK是作為低能量傳感器（low-energy sensors）可起到關鍵作用的酶。
SIRT1和AMPK的作用：SIRT1可通過增強抗氧化活性來減輕氧化應激，也可直接減弱炎症反應以及殺傷力。AMPK可保護線粒體功能，減少活性氧的形成，並減弱由此產生的促炎症和促凋亡反應。此外，這兩種酶都有助於機體適應低能量狀態。並且，除外營養缺乏，SIRT1和AMPK被激活的途徑還包括缺氧、活性氧、細胞器受損、蛋白質錯誤摺疊等。
自噬的作用：SIRT1/AMPK信號傳導也激活了自噬功能。自噬是一種溶酶體介導的降解途徑，可清除潛在的危險成分並回收細胞成分。自噬功能可清除受損的線粒體和其他功能失調的細胞器，也可直接減少氧化和內質網應激，減弱可導致細胞功能障礙和死亡的炎症反應，進而保持細胞內穩態。與SIRT1/AMPK信號傳導類似，自噬是也是受營養、氧化和其他形式的細胞應激誘導的。
2.2型糖尿病患者中SIRT1/AMPK信號傳導及自噬受到抑制
上文中我們提到，SIRT1/AMPK信號傳導會在營養缺乏狀態下被激活，因此在營養過剩的2型糖尿病（T2DM）患者中顯然是被抑制的。而SIRT1/AMPK信號傳導和自噬通量的受損已被證實與T2DM患者心臟和腎臟疾病有關。
具體來說，SIRT1/AMPK信號傳導和自噬的受損會促進心肌細胞功能障礙和炎症的發展，此外，SIRT1/AMPK信號傳導和自噬的抑制與糖尿病腎病的發展有關（特別是足狀突細胞的損傷可導致蛋白尿和近端、遠端腎小管功能紊亂）。
有趣的是，SGLT-2可被環境中的葡萄糖激活作為能量過剩的傳感器，SGLT-2的活性與腎臟自噬前信號的強度呈負相關，而高水平的腎小管葡萄糖狀態會促進SGLT-2的表達，但降低SIRT1，這種有趣的逆關係支持了一種可能性：針對SGLT-2的藥理學調節可能是有效的切入點，來調節能刺激自噬通量並使細胞應激減弱分子的活性。
3.SGLT-2i通過誘導細胞的“禁食狀態”帶來心、腎保護
作者認為SGLT-2i之所以帶來心腎保護，是因為其誘導了一種“空腹轉錄模式”，這種模式模擬了細胞對待飢餓時候的反應。簡單來講，就是欺騙細胞，讓其相信自己處於禁食和低氧狀態，進而激活AMPK、SIRT1和自噬。
SGLT-2i在激活SIRT1/AMPK信號傳導的同時抑制了Akt/mTOR信號傳導，並且促進自噬，而這個過程並不會受到葡萄糖或胰島素的影響。這會帶來諸多好處，比如使得機體氧化應激減少、線粒體結構和功能正常化、抑制炎症、降低冠狀動脈微血管損傷、減弱心肌病發展等。
AMPK和SIRT1相互作用的增強也為SGLT-2i改善腎小球和腎小管損傷、減輕炎症以及減緩腎病的發展奠定了基礎。AMPK和SIRT1的激活也可直接增強腎小管-腎小球反饋，而這也與SGLT-2i改善腎小球超濾的作用有關。此外，AMPK、SIRT1的激活和自噬通量的增加也與離子交換劑（ion exchangers）的下調有關，而有研究證實離子交換劑會誘發糖尿病心臟和腎臟疾病發病。
圖1 SGLT-2i誘導空腹轉錄是帶來心腎獲益的基礎
支持這個假設的分子基礎
首先，SGLT-2i會導致尿液中熱量的減少，而糖尿症伴隨著胰高血糖素合成的減少，脂肪酸氧化的增加，脂肪組織庫存減小。從這個角度來看，因使用SGLT-2i增加的酮體實際上並不是有效的燃料來源，而是一種類似於禁食轉錄狀態的生物標記。
其次，SGLT-2i不僅在欺騙細胞相信自己在禁食，而且還在騙它們處於低氧狀態。低氧狀態（與營養剝奪類似）會刺激AMPK和SIRT1。後者在一定條件下激活低氧誘導因子-2α（HIF-2α）和低氧誘導因子-1α（HIF-1α），而這些是促紅細胞生成素合成的主要刺激因子。
因此，SGLT-2i引起的紅細胞增多可能是增強SIRT1信號傳導及其器官保護作用的生物標誌物。這樣就解釋了，為什麼在中介效應分析中，紅細胞增多症是SGLT-2i在大規模試驗中減少心力衰竭事件作用的最有力預測因子。
再次，二甲雙胍也可通過激活AMPK、SIRT1、抑制Akt/mTOR來激活自噬，並且實驗模型表現出了心臟和腎臟保護作用，在隊列研究中表現出了對於心力衰竭和腎病的積極影響。因此，二甲雙胍和SGLT-2i作用機制的重疊（AMPK/SIRT1激活和自噬）可能解釋了為什麼在接受二甲雙胍的患者中聯合SGLT-2i，相關益處並沒有預想的大。
而與SGLT-2i激活HIF-1α不同的是，二甲雙胍會抑制HIF-1α，這一作用可能解釋了為什麼二甲雙胍會適度降低紅細胞比容，而SGLT-2i會誘導紅細胞增多。不過，由於HIF-1α和HIF-2α誘導自噬的方式似乎與AMPK無關，因此SGLT-2i增強HIF-1α/HIF-2α信號傳導可能會進一步增加AMPK/SIRT1已經增強的自噬通量。因此，SGLT-2i會帶來更為顯著的心腎獲益。
觀念的轉換——對於SGLT-2i的新認識
本文提出SGLT-2i的心腎獲益可能與誘導細胞進入“空腹轉錄模式”有關，並提出了一些分子層面的證據。最後作者提到，無論真正的機制如何，對於醫師而言，更重要的是要認識到SGLT-2i並非僅僅是“可降低血糖的藥物”，實際上是它是一種“器官保護劑”， 除外降糖，此類藥物還能帶來更廣泛的作用。
醫脈通編譯整理自：Milton Packer. SGLT2 Inhibitors Produce Cardiorenal Benefits by Promoting Adaptive Cellular Reprogramming to Induce a State of Fasting Mimicry: A Paradigm Shift in Understanding Their Mechanism of Action[J].Diabetes Care 2020 Mar; 43(3): 508-511.https://doi.org/10.2337/dci19-0074
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