02.26 上海仁濟醫院馬雄教授團隊：IgG4相關肝膽胰疾病研究進展與展望

本文作者：連敏，馬雄（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院　消化內科　上海市消化疾病研究所，上海　200001）

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連敏, 馬雄. 免疫球蛋白G4相關肝膽胰疾病研究進展與展望[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2020, 12(2): 3-6.

【摘要】　免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）相關肝膽胰疾病是以血清IgG4水平升高、膽管或腺管周圍大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特徵，同時可累及幾乎全身所有器官的自身免疫性疾病。對疑似IgG4相關肝膽胰疾病的患者需結合組織學、血清IgG4水平、受累器官影像、臨床表現等作出診斷。儘管其作為一類新近認識的自身免疫性疾病受到學者的廣泛關注，但發病機制仍未完全明確，目前研究主要集中於遺傳、天然和適應性免疫、自身抗原及IgG4等方面。本文對IgG4相關肝膽胰疾病領域近5年來取得的臨床和基礎研究進展以及尚存的難點和挑戰進行綜述。

【關鍵詞】　自身免疫性肝病；免疫球蛋白G4相關肝膽胰疾病；免疫球蛋白G4相關硬化性膽管炎；1型自身免疫性胰腺炎

免疫球蛋白G4相關性疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一類組織學表現為慢性炎性纖維化的免疫介導性疾病，可侵犯全身各部位，主要好發於唾液腺（下頜下腺、腮腺、舌下腺）、眼球、淚腺、胰腺、膽管樹系統、肺、腎、主動脈、後腹膜、腦脊膜以及甲狀腺[1]，患者常因受累器官的佔位表現而就診，臨床易誤診為惡性腫瘤。當累及肝膽胰系統時被統稱為IgG4相關肝膽胰疾病，患者常以黃疸、膽汁淤積的臨床表現而就診，但同時具備IgG4-RD這一大類疾病的共同特點[2]，包括血清IgG4水平升高（＞135 mg/dl），組織學見席紋狀纖維化、大量淋巴漿細胞浸潤（特別是IgG4陽性漿細胞比例增高）、閉塞性靜脈炎、嗜酸性粒細胞浸潤，多數患者對激素治療應答。IgG4相關肝膽胰疾病主要包括累及肝內外大膽管的IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC），以及累及胰腺的1型自身免疫性胰腺炎。

2011年，IgG4-RD這一統稱首次獲得一致認可[3]。在同年日本學者制定的IgG4-RD綜合診斷標準發佈之前，梅奧診所制定的HISORt已在歐美地區廣泛應用，值得一提的是，在IgG4-SC這一名稱確定之前，梅奧診所建議的名稱免疫球蛋白G4相關性膽管炎（immun­oglo­bulin G4 associated chola­n-­gitis，IAC）也是得到最多引用的命名方式[4,5]。此後，包括歐美國家多個臨床中心和日本的臨床研究均對IgG4相關肝膽胰疾病的發病情況進行了調查。本課題組於2017年率先發表關於中國人群的IgG4-SC與原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的臨床特點、診療和預後對比的回顧性研究，當硬化性膽管炎患者的血清IgG4水平≥1.25倍正常值上限時，對IgG4-SC患者診斷的敏感性為86%，特異性為98%，大大提高了IgG4的預測價值，使更多國人患者得以明確診斷，並接受恰當的治療[6]。2019年，美國風溼病學會（American College of Rheum­atol­ogy，ACR）聯合歐洲抗風溼病聯盟（European Lea­­gue Against Rheumatism，EULAR）共同發表了最新的IgG4-RD診斷分類標準，提出對疑似患者逐步進行篩選評分，當患者符合"入組標準"，且不存在"剔除標準"條件後進行評分，分值≥20分時考慮IgG4-RD診斷[1]。該診斷標準首次對IgG4-RD提出量化標準，指出當評分達到20分時診斷的敏感性為82%，特異性為97.8%，其臨床診斷價值及可操作性有待進一步臨床實踐驗證。此外，2019年日本發佈最新的IgG4-SC臨床實踐指南[7]，根據患者膽管造影表現將IgG4-SC分為Ⅰ～Ⅳ型，並分別提出激素治療或手術治療的建議。

由於IgG4-RD的發病機制尚未明確，目前的研究主要針對遺傳、天然免疫、適應性免疫、IgG4致病性等方面開展研究。一項關於1型自身免疫性胰腺炎的研究指出，該病的遺傳學背景可能與主要組織相容性複合體（major histocompatibility com­pl­ex，MHC）Ⅱ類分子抗原單倍體型（包括HLA-DRB1*0405-DQB1*0401）、B細胞表面的核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）及FCRL3基因多態性有關[8,9]。此外，CTLA4[10]和KCNA3[11]基因多態性也可能參與IgG4-RD的進展。2019年日本IgG4-RD工作小組收集來自全國50家研究機構的857例IgG4-RD患者的DNA樣本進行全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS），此項發表於Lancet Rheumatology雜誌的研究提出，除了早先報道的HLA-DRB1表現出與疾病強相關外，FCGR2B也可作為疾病的新的易感基因[12]，這也是國際上首次針對IgG4-RD患者的GWAS。

IgG4-RD的組織學特徵顯示CD4+T細胞大量浸潤，特別是Th2型細胞因子，包括白介素-4（interleukin-4，IL-4）、白介素-5（interleukin-5，IL-5）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）的表達水平顯著升高，CD4+Foxp3+的調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）也參與疾病進展，並被認為與白介素-10（interl­eu­kin-10，IL-10）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平升高有關[13]。IgG4相關肝膽胰疾病患者外周及其受累組織的濾泡輔助T細胞（T-follicular helper cell，Tfh）顯著增多，且與疾病活動程度呈正相關，可促進分泌IgG4的漿細胞的擴增和抗體類別轉換。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）陽性的2型Tfh細胞可作為疾病活動的標誌物和潛在的治療靶點[14]。給予IgG4-RD患者利妥昔單抗以清除B細胞，患者血清IgG4水平迅速下降，且臨床症狀和組織學均顯著改善[15]，提示B細胞不僅是產生免疫球蛋白的細胞，而且在IgG4-RD中可能發揮致病性作用。活化的IgG4+B細胞和漿母細胞促進疾病進展的機制包括分泌自身抗體或充當抗原提呈細胞，通過活化致病性CD4+T細胞間接發揮作用[16]。儘管漿細胞很早之前就受到學者關注[17]，但目前關於IgG4陽性的漿細胞及其分泌的IgG4在IgG4-RD自身免疫反應中的作用尚無定論，明確IgG4針對的自身靶抗原對於理解該病種的疾病特徵可能具有重要意義[2]。對人體外周血B細胞中IgG4+B細胞進行流式表型分析發現，IgG4+B細胞多數表達CD27、CD38[18]。利用高通量測序技術對IgG4-RD患者進行檢測，發現他們的IgG4陽性B細胞受體與PSC或胰膽管腫瘤患者存在顯著差異[19]。

2018年，本課題組對IgG4-SC患者的外周血和肝臟組織標本進行研究發現，IgG4-SC患者體內漿細胞來源的NF-κB受體激活蛋白配體（receptor activ­ator of NF-κB ligand，RANKL）能誘導髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的擴增和活化，後者通過分泌一氧化氮，促進T細胞向Th2型分化，從而調控CD4+T細胞的分化方向，揭示導致IgG4-SC慢性化和纖維化發生的疾病新機制。MDSC作為骨髓來源的免疫調節細胞，積極參與IgG4-SC免疫微環境中的"肝-骨對話"，RANKL誘導的MDSC信號途徑可能是未來治療IgG4-SC的免疫治療靶點[20]。

迄今為止，糖皮質激素仍然是治療IgG4-RD的主要藥物，但30%～57%的IgG4-SC患者會在激素減量或停藥後復發[7]，表現為膽道狹窄症狀再發或加重，或發現其他器官受累，患者的"膽管樹"結構在慢性炎症的持續作用下逐漸僵直、狹窄、變形，並失去正常功能，最終出現肝硬化，甚至肝細胞癌或膽管癌。對於IgG4相關肝膽胰疾病患者，其治療的維持療程應較長，相較於自身免疫性肝炎患者，停用激素應更為謹慎。日本一項針對527例IgG4-SC患者的回顧性隊列研究指出，104例（19%）患者出現膽道系統再狹窄，確診後1年、3年和5年累積複發率分別為1.6%、7.6%和16.5%[21]。對復發患者再次給予激素或增大激素劑量治療被證實對部分患者有效。此外，免疫調節藥物，包括硫唑嘌呤、黴酚酸酯、甲氨蝶呤也被報道用於激素治療效果欠佳患者，前文提到的抗CD20單克隆抗體——利妥昔單抗，可以有效治療對激素或免疫調節劑抵抗的IgG4-SC患者，部分研究報道其有效率可達80%～90%[22,23]。Martinez-Valle等[24]曾報道1例經活檢證實的IgG4-SC患者，此患者起病時無肝硬化表現，確診後即給予激素和利妥昔單抗治療，但在起病8個月後病情逐漸加重，最終因感染離世。此外，IgG4-SC患者使用生物製劑的長期安全性等問題仍需要進一步探索。

作為一類自21世紀以來才逐漸受到學者廣泛關注的自身免疫性疾病，通過開展針對全國範圍的基層醫生的學術研究與學術交流活動，可提高對此類疾病的檢出率，避免臨床誤診和漏診情況的發生。特別是對於以佔位為首發症狀的患者，若在外科手術前常規篩查IgG4-RD，可避免不必要的創傷。本課題組前期的回顧性研究也發現IgG4-SC患者的預後並非如既往文獻報道的預後極佳[6]，仍需引起臨床醫生的重視，及早確診並治療。IgG4相關肝膽胰疾病目前尚缺乏有效的早期診斷和補救治療措施。以1型自身免疫性胰腺炎為例，有學者指出亞洲人群的發病率高於歐美人群[7]。IgG4相關肝膽胰疾病目前仍缺乏國內大樣本流行病學資料，若能開展全國性、多中心的臨床研究，特別是隨機對照前瞻性研究，將有助於總結中國人群的遺傳學、臨床特徵、疾病進展危險因素和預後轉歸情況，從而為制定、優化適用於國人的診斷標準和疾病管理方案提供依據。

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