本文作者：连敏，马雄（上海交通大学医学院附属仁济医院 消化内科 上海市消化疾病研究所，上海 200001）
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连敏, 马雄. 免疫球蛋白G4相关肝胆胰疾病研究进展与展望[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(2): 3-6.
【摘要】 免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）相关肝胆胰疾病是以血清IgG4水平升高、胆管或腺管周围大量IgG4阳性浆细胞浸润为特征，同时可累及几乎全身所有器官的自身免疫性疾病。对疑似IgG4相关肝胆胰疾病的患者需结合组织学、血清IgG4水平、受累器官影像、临床表现等作出诊断。尽管其作为一类新近认识的自身免疫性疾病受到学者的广泛关注，但发病机制仍未完全明确，目前研究主要集中于遗传、天然和适应性免疫、自身抗原及IgG4等方面。本文对IgG4相关肝胆胰疾病领域近5年来取得的临床和基础研究进展以及尚存的难点和挑战进行综述。
【关键词】 自身免疫性肝病；免疫球蛋白G4相关肝胆胰疾病；免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎；1型自身免疫性胰腺炎
免疫球蛋白G4相关性疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一类组织学表现为慢性炎性纤维化的免疫介导性疾病，可侵犯全身各部位，主要好发于唾液腺（下颌下腺、腮腺、舌下腺）、眼球、泪腺、胰腺、胆管树系统、肺、肾、主动脉、后腹膜、脑脊膜以及甲状腺[1]，患者常因受累器官的占位表现而就诊，临床易误诊为恶性肿瘤。当累及肝胆胰系统时被统称为IgG4相关肝胆胰疾病，患者常以黄疸、胆汁淤积的临床表现而就诊，但同时具备IgG4-RD这一大类疾病的共同特点[2]，包括血清IgG4水平升高（＞135 mg/dl），组织学见席纹状纤维化、大量淋巴浆细胞浸润（特别是IgG4阳性浆细胞比例增高）、闭塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润，多数患者对激素治疗应答。IgG4相关肝胆胰疾病主要包括累及肝内外大胆管的IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC），以及累及胰腺的1型自身免疫性胰腺炎。
2011年，IgG4-RD这一统称首次获得一致认可[3]。在同年日本学者制定的IgG4-RD综合诊断标准发布之前，梅奥诊所制定的HISORt已在欧美地区广泛应用，值得一提的是，在IgG4-SC这一名称确定之前，梅奥诊所建议的名称免疫球蛋白G4相关性胆管炎（immunoglobulin G4 associated cholan-gitis，IAC）也是得到最多引用的命名方式[4,5]。此后，包括欧美国家多个临床中心和日本的临床研究均对IgG4相关肝胆胰疾病的发病情况进行了调查。本课题组于2017年率先发表关于中国人群的IgG4-SC与原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的临床特点、诊疗和预后对比的回顾性研究，当硬化性胆管炎患者的血清IgG4水平≥1.25倍正常值上限时，对IgG4-SC患者诊断的敏感性为86%，特异性为98%，大大提高了IgG4的预测价值，使更多国人患者得以明确诊断，并接受恰当的治疗[6]。2019年，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）联合欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）共同发表了最新的IgG4-RD诊断分类标准，提出对疑似患者逐步进行筛选评分，当患者符合"入组标准"，且不存在"剔除标准"条件后进行评分，分值≥20分时考虑IgG4-RD诊断[1]。该诊断标准首次对IgG4-RD提出量化标准，指出当评分达到20分时诊断的敏感性为82%，特异性为97.8%，其临床诊断价值及可操作性有待进一步临床实践验证。此外，2019年日本发布最新的IgG4-SC临床实践指南[7]，根据患者胆管造影表现将IgG4-SC分为Ⅰ～Ⅳ型，并分别提出激素治疗或手术治疗的建议。
由于IgG4-RD的发病机制尚未明确，目前的研究主要针对遗传、天然免疫、适应性免疫、IgG4致病性等方面开展研究。一项关于1型自身免疫性胰腺炎的研究指出，该病的遗传学背景可能与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子抗原单倍体型（包括HLA-DRB1*0405-DQB1*0401）、B细胞表面的核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）及FCRL3基因多态性有关[8,9]。此外，CTLA4[10]和KCNA3[11]基因多态性也可能参与IgG4-RD的进展。2019年日本IgG4-RD工作小组收集来自全国50家研究机构的857例IgG4-RD患者的DNA样本进行全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS），此项发表于Lancet Rheumatology杂志的研究提出，除了早先报道的HLA-DRB1表现出与疾病强相关外，FCGR2B也可作为疾病的新的易感基因[12]，这也是国际上首次针对IgG4-RD患者的GWAS。
IgG4-RD的组织学特征显示CD4+T细胞大量浸润，特别是Th2型细胞因子，包括白介素-4（interleukin-4，IL-4）、白介素-5（interleukin-5，IL-5）、白介素-13（interleukin-13，IL-13）的表达水平显著升高，CD4+Foxp3+的调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）也参与疾病进展，并被认为与白介素-10（interleukin-10，IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平升高有关[13]。IgG4相关肝胆胰疾病患者外周及其受累组织的滤泡辅助T细胞（T-follicular helper cell，Tfh）显著增多，且与疾病活动程度呈正相关，可促进分泌IgG4的浆细胞的扩增和抗体类别转换。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）阳性的2型Tfh细胞可作为疾病活动的标志物和潜在的治疗靶点[14]。给予IgG4-RD患者利妥昔单抗以清除B细胞，患者血清IgG4水平迅速下降，且临床症状和组织学均显著改善[15]，提示B细胞不仅是产生免疫球蛋白的细胞，而且在IgG4-RD中可能发挥致病性作用。活化的IgG4+B细胞和浆母细胞促进疾病进展的机制包括分泌自身抗体或充当抗原提呈细胞，通过活化致病性CD4+T细胞间接发挥作用[16]。尽管浆细胞很早之前就受到学者关注[17]，但目前关于IgG4阳性的浆细胞及其分泌的IgG4在IgG4-RD自身免疫反应中的作用尚无定论，明确IgG4针对的自身靶抗原对于理解该病种的疾病特征可能具有重要意义[2]。对人体外周血B细胞中IgG4+B细胞进行流式表型分析发现，IgG4+B细胞多数表达CD27、CD38[18]。利用高通量测序技术对IgG4-RD患者进行检测，发现他们的IgG4阳性B细胞受体与PSC或胰胆管肿瘤患者存在显著差异[19]。
2018年，本课题组对IgG4-SC患者的外周血和肝脏组织标本进行研究发现，IgG4-SC患者体内浆细胞来源的NF-κB受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）能诱导髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的扩增和活化，后者通过分泌一氧化氮，促进T细胞向Th2型分化，从而调控CD4+T细胞的分化方向，揭示导致IgG4-SC慢性化和纤维化发生的疾病新机制。MDSC作为骨髓来源的免疫调节细胞，积极参与IgG4-SC免疫微环境中的"肝-骨对话"，RANKL诱导的MDSC信号途径可能是未来治疗IgG4-SC的免疫治疗靶点[20]。
迄今为止，糖皮质激素仍然是治疗IgG4-RD的主要药物，但30%～57%的IgG4-SC患者会在激素减量或停药后复发[7]，表现为胆道狭窄症状再发或加重，或发现其他器官受累，患者的"胆管树"结构在慢性炎症的持续作用下逐渐僵直、狭窄、变形，并失去正常功能，最终出现肝硬化，甚至肝细胞癌或胆管癌。对于IgG4相关肝胆胰疾病患者，其治疗的维持疗程应较长，相较于自身免疫性肝炎患者，停用激素应更为谨慎。日本一项针对527例IgG4-SC患者的回顾性队列研究指出，104例（19%）患者出现胆道系统再狭窄，确诊后1年、3年和5年累积复发率分别为1.6%、7.6%和16.5%[21]。对复发患者再次给予激素或增大激素剂量治疗被证实对部分患者有效。此外，免疫调节药物，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤也被报道用于激素治疗效果欠佳患者，前文提到的抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗，可以有效治疗对激素或免疫调节剂抵抗的IgG4-SC患者，部分研究报道其有效率可达80%～90%[22,23]。Martinez-Valle等[24]曾报道1例经活检证实的IgG4-SC患者，此患者起病时无肝硬化表现，确诊后即给予激素和利妥昔单抗治疗，但在起病8个月后病情逐渐加重，最终因感染离世。此外，IgG4-SC患者使用生物制剂的长期安全性等问题仍需要进一步探索。
作为一类自21世纪以来才逐渐受到学者广泛关注的自身免疫性疾病，通过开展针对全国范围的基层医生的学术研究与学术交流活动，可提高对此类疾病的检出率，避免临床误诊和漏诊情况的发生。特别是对于以占位为首发症状的患者，若在外科手术前常规筛查IgG4-RD，可避免不必要的创伤。本课题组前期的回顾性研究也发现IgG4-SC患者的预后并非如既往文献报道的预后极佳[6]，仍需引起临床医生的重视，及早确诊并治疗。IgG4相关肝胆胰疾病目前尚缺乏有效的早期诊断和补救治疗措施。以1型自身免疫性胰腺炎为例，有学者指出亚洲人群的发病率高于欧美人群[7]。IgG4相关肝胆胰疾病目前仍缺乏国内大样本流行病学资料，若能开展全国性、多中心的临床研究，特别是随机对照前瞻性研究，将有助于总结中国人群的遗传学、临床特征、疾病进展危险因素和预后转归情况，从而为制定、优化适用于国人的诊断标准和疾病管理方案提供依据。
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