前沿研究丨中藥的質量標準——概念、進步與展望

本文選自Engineering期刊2019年第5期

作者：李亞卓，謝瑩，赫宇霏，侯文彬，廖茂梁，劉昌孝

來源：Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective[J].Engineering,2019,5(5):888–894.

摘要：數千年來，中藥作為一種重要的補充藥物，被廣泛應用於各種疾病的治療中。然而，人們始終未能就其質量控制問題達成一致。中藥不同於化學藥品，後者往往具有明確且有效的質量標準。現行做法是評估眾多草藥和製劑中的一種（或幾種）化合物的含量，以此用作質量標誌物。但所評估的化合物可能既不與藥物療效密切相關，也不具有整體代表性。本文基於臨床用途、複方配伍以及中藥的生產工藝，對之前提出的中藥質量標誌物的新概念進行了進一步討論。同時，還闡述了用於中藥（包括草藥、炮製品和製劑）定性和定量分析的實用技術方法，以促進發現和鑑定用作質量標誌物的特定化學物質，由此形成新的質量控制模式。此外，本文還描述了目前中藥質量控制領域所取得的進展。這些進展為中藥質量控制的前景提供了有用信息。

中藥作為一種傳統療法，廣泛用於治療各種急性和慢性疾病。中藥安全性和療效的重要性更是不言而喻。中藥包括但不限於草藥、茶劑、湯劑和製劑等形式，能夠與化學藥品和生物應用形成互補。

然而，中藥的質量控制體系仍不夠完善。儘管官方或民間出版的藥典和指南中提供了關於草藥、炮製品和製劑質量控制的專論和標準，其中包含了定義、特性、鑑別、測試、化驗和存儲等信息，但此類標準所提供的信息尚不足以明確區分高度相似的藥材品種。例如，根據2015年版的《中華人民共和國藥典》，很難判定“辛夷（Flos Magnoliae）”這一味藥材究竟源自於木蘭科望春花（Magnolia biondii Pamp.）、木蘭科玉蘭（Magnolia denudata Desr.）還是木蘭科武當玉蘭（Magnolia sprengeri Pamp.）。“紫草”和“木通”也存在類似問題。“紫草”可能源自紫草（Lithospermum erythrorhizon）、軟紫草（

近年來，市場對完善中藥質量控制體系的需求促成了新的研究熱點。本文考慮了中藥的複雜性和影響中藥質量的因素，對探索中藥質量控制的潛在質量標誌物時所涉及的新方法和新技術進行了綜述，並洞悉建立適當中藥質量控制和評估體系的合理依據。本文還討論了中藥質量控制方面取得的進展，以便為將來的研究提供有益參考。

一、建議的中藥質量標誌物

在化學藥品行業中，會為每種藥品制定明確的、具有針對性的質量標準。相比之下，對中藥質量的研究及其標準的制定則複雜得多。人們就“應如何制定中藥質量標準以及採用何種方法進行質量研究”各執一詞。任何藥品（包括但不限於化學實體、草藥和生物應用）均必須被證明具有合格的質量、療效和安全性，才能獲取上市許可，供醫生和患者使用。令人欣慰的是，中草藥目前在亞洲以外的地區得到了推廣，並逐漸為全世界接受。

但是，目前在《中華人民共和國藥典》和其他藥典/指南中提供的專論和標準均達不到質量控制要求。目前實施的質量標準尚存爭議。例如，現行做法是評估眾多草藥和製劑中的一種（或幾種）化合物的含量，以此用作質量標誌物。但由於測試的化學成分數量有限，所評估的成分可能既不與藥物臨床療效密切相關，也不能反應其藥理作用。

劉昌孝等根據傳統中醫理論、複方配伍、中藥製備以及中藥的臨床應用，提出了一種被稱為“中藥質量標誌物”的新概念。中藥的質量標誌物是天然存在於草藥和草藥製成品中的化學物質。這些化合物應與中藥的功能和性質相關，反映其安全性和療效，以便用作質量控制指標。中藥質量標誌物是一種化合物，可能存在於原始品種、加工產品或最終產品中，甚至在中藥被吸收入血後仍存在人體內。最重要的是，應對用作質量標誌物的化合物的化學結構進行驗證，並且該化合物應為可通過定性和定量分析確定的特定成分。

具體來說，質量標誌物應當是具備以下特點的化合物：①天然存在於草本植物中，或在加工過程中形成的；②與中藥的功能和性質密切相關，具有特定的結構；③可通過定性和定量分析確定；④從中藥配伍的角度出發，最好能夠代表君藥，但也可以代表臣藥、佐藥或使藥。

二、質量標誌物的探索

中藥質量標誌物的新概念提出後，引發了關於“如何探索用作潛在質量標誌物的中藥化學成分”的討論。基於中醫理論，採用多學科方法（包括但不限於常規植物化學、分析技術、仿生學、系統生物學以及計算方法等）來確定符合質量標誌物要求的化合物。

最近討論的一種探索中藥質量標誌物的方法既有趣又合理，其工作流程圖如圖1所示。概括說來，這種方法首先是闡明瞭特定草藥及其相關製劑的物質基礎。然後通過植物化學研究[液相色譜（LC）、核磁共振（NMR）光譜和液相色譜-質譜（LC-MS）]對儘可能多的化學成分進行分析，以提供化學成分的基本信息。

圖1 探索潛在質量標誌物的典型工作流程圖

除化學成分的結構表徵外，生物合成途徑分析還可提供特定成分的化學成分信息，因為中藥中的大多數化學成分是通過各種生物合成途徑產生的次生代謝產物。根據中藥理論，形成酸甜苦辣鹹等味覺的化學成分可作為成分相關屬性通過仿生分析（如電子鼻與電子舌）以及數值計算等多種方法綜合研究確定。下一步涉及探索與特定草藥的療效和治療價值相關的化學物質。將使用體外或體內模型對單一化合物和（或）提取物的療效進行篩選。在此過程中，對中藥的藥代動力學作用進行研究將有助於確定能夠反映出複方配伍的代表性化合物。

三、質量標誌物在質量評估中的應用

儘管人們不斷探索中藥的化學成分，以建立質量評估和控制體系，但就大多數品種而言，將化學標誌物作為辨別藥材真偽和判斷相關製劑質量的指標是否有效尚不明確。本節以特定案例的成功經驗為例，進一步討論了基於質量標誌物的質量控制和評估體系的應用所取得的進展。

丹參（Salvia miltiorrhiza）的乾燥塊根因其改善血液流動和促進血液循環的功效而被廣泛應用於治療心腦血管疾病。其主要生物活性成分分為兩類：親脂丹參酮（丹參酮I、丹參酮IIA和隱丹參酮）和親水酚酸（丹參素、丹酚酸B、原兒茶酸）。酚酸具有生物活性，如抗動脈粥樣硬化、抗肺炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善微循環以及防止心肌損傷。此外，丹參酮能夠抑制血管生成、擴張冠狀動脈、增強冠狀動脈血流量並防止缺血。目前，以丹參為主要成分的藥物製劑已應用於臨床用途。市面上對丹參的需求量顯著增加，難免出現摻假和使用劣質原材料的行為。因此，為該種藥材、提取物和最終成品制定質量控制和評估體系對於保證丹參的安全性和療效至關重要。

研究證明，丹參的質量與種質和收成相關。採收丹參時，必須等特定的生物活性化合物的數量達到合格水平後再採收，而非在鬚根上長出疣狀突起時採收，儘管後者是傳統意義上的採收階段，也是這種草藥產量最高的時期。在相同條件下培養但在不同時期採收的3個種質根中，持續檢查到隱丹參酮、丹參酮IIA、丹參素和丹酚酸B含量的變化。這些化學標誌物含量的變化顯示出最佳的採收時間，併為特定生物活性化合物含量的種質系選擇提供了關鍵依據。

化學標誌物被用作指示植物和切片等原材料質量控制的指標；此外，這些化合物還被進一步用作藥物製劑質量控制的標誌物，並特別關注一致性。結合色譜分離和化學計量學方法對丹參製劑進行了質量研究。除人參皂苷Rg、人參皂苷Rb和三七皂苷R外，還選擇原兒茶醛、丹酚酸B、隱丹參酮和丹參酮IIA作為複方丹參片的質量控制標誌物。研究結果顯示，丹酚酸B在由不同公司生產的樣品中含量最高，而片劑中其他3種化合物的含量則較低。此外，測試樣品中的含量也有所不同，這歸因於所用原材料的質量各異。

同樣，為了評估不同生產商生產的丹參提取物顆粒劑的質量，還檢查了8種酚酸和丹參酮的含量。在評估的15批顆粒劑中，丹酚酸B和迷迭香酸是含量最高的酚酸，而丹參酮I、隱丹參酮以及丹參酮IIA則是含量最高的疏水性成分。相比之下，丹酚酸B的含量變化高達30倍。最重要的是，鑑定的含量與這些顆粒劑標籤上標明的含量並不一致，表明其療效和安全性均存在潛在風險。

隨著靈敏分析方法的發展以及對中藥物質基礎和藥理作用的深入理解，針對草藥品種、提取物和製劑等方面的質量控制標準已逐步完善。儘管已將丹參酮IIA和丹酚酸B作為複方丹參片、複方丹參顆粒和複方丹參膠囊的質量標誌物，但因2015年版《中華人民共和國藥典》的配方和規格不同，而不同的加工和生產過程可能導致含量變化，因此這些標誌物的具體含量的差異可能較大。總之，丹參的質量控制體系尚待進一步優化。此外，丹參中的其他化學成分也不容忽視。

在草藥的鑑定中，生物測定是利用化學成分作為物種和製劑鑑定指標的重要補充手段。其中，DNA條形碼在區分真假物種方面頗具前景。

四、前景

中藥的功效和安全性與各種多樣結構化合物的化學成分密切相關。作為一種重要的治療方法，中藥的質量對於保障其治療價值和安全性至關重要。目前，大多數草藥、炮製草藥產品和中藥製劑的質量控制和標準均不夠完善，這歸咎於質量評估與功效之間的關聯不充分，或所選用於質量控制的化學物質不具有整體代表性。此外，有關草藥、炮製品和製劑的質量研究仍林林總總，有待整合。

結合中藥的生物學特性、生產工藝和配伍原則，科研人員提出了中藥質量標誌物的概念；重點研究中藥的療效、物質基礎和代表性成分之間的關係，以便將中藥質量研究進行整合。通過研究提出了相關概念以及重要的新穎研究模式，並重點關注整個質量控制程序中質量的可追溯性和可傳遞性，這些均將有利於中藥質量控制體系的建立。

改編丨沈曉晶

Yazhuo Li, Ying Xie, Yufei He, Wenbin Hou, Maoliang Liao, Changxiao Liu. Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective. Engineering, 2019, 5(5): 888–894.

劉昌孝，藥理學家，藥代動力學家，天津藥物研究院釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室主任，中國工程院院士。

他是我國該交叉學科的帶頭人和開拓者之一，於1968年建立第一個藥代實驗室，1975年率先將該學科用於新藥評價，1980年出版了第一本藥代動力學專著。在已鑑定的藥代程序中提出模型優化和數據批處理方案。致力新藥研究，承擔近40項國家重大科技項目和百多個創新藥物的藥代研究。

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