天花是古代死亡率最高病毒之一，欧洲殖民者发现新大陆后，逐步挤压印第安人的生存空间，这自然遭到原住民反抗，结果是欧洲人带去的天花病毒，使得原住民大规模的死亡，因找不出医疗办法，被视为“天意”，于是原住民放弃了反抗，逐步退居到西北。
在古代中国，这种病毒也很怕人，一旦传染到，基本离死不远了。据说要想免疫的话，只有故意得到，才能终身无患。其传染的地方主要是中原地区，而对于极寒地区，则病菌较少。所以发源东北的满清，早期没有这方面的忧患。
可是在入主中原后，大清王室开始面临这个问题了，甚至连皇帝都不可避免，如入关10帝中，竟有两个皇帝死于天花，居然占了五分之一，也在一定程度上改变了中国的历史走向。
首先是满清入关后的第一个皇帝顺治，后世谣传其因情所困，在五台山出家，这其中武侠小说鹿鼎记有记载。但事实上，24岁的顺治死于天花。
其早逝也改变了中国历史的进程：孝庄皇后开始垂帘，但8岁登基的玄烨，利用太监的武力，14岁便除掉鳌拜，从而正式亲政，其也成为中国历史上在位最长的皇帝，61年。
其在位期间，中国版图再次扩大，连毛主席都曾评价康熙的功劳。认为中国今天继承的这大块版图基本上是康熙皇帝时牢固地确定了的。其次是统一战线，团结蒙古族和汉族的上层人士，从而使得数量较少的满族得以统治中原。此外还重视科技。
其次就是同治皇帝，因其父咸丰死于梅毒，使得6岁的载淳登上了皇位，其登基时比康熙还小两岁。
由于年龄太小，咸丰遗命由肃顺等八位顾命大臣辅政，引起同治帝生母慈禧太后不满。其暗中勾结“鬼子六”奕䜣发动辛酉政变，与皇后慈安实现两太后“垂帘听政”，实权则由慈禧掌握，她早期采用洋务派“自强”和“求富”的方针，开办一些新式工业，训练海军和陆军以加强政权实力，但又支持顽固派对洋务派进行牵制，以加强深宫集权。
随着同治帝逐渐长大，也开始了慢慢亲政，但可惜其比咸丰更荒淫，常常偷出皇宫，花街柳巷去寻花问柳，甚至夜不归宫。终于在其不满二十岁时，感染了天花。在经历与病魔抗争36天后，撒手人寰。
同治帝虽后宫美女如云，但并没给大清皇朝留下半个可供传承皇位的子嗣，这一突发事件又让刚刚退居幕后的慈禧重新垂帘听政，又走上了中国政治舞台的中心。
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