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导语
肺癌的免疫治疗已经取得长足进步，之前走出的每一步就像种下的一颗颗种子，在2019年收获了新的果实，也见到一些后来人效仿或创新，在今年也取得很好的结果。我们的回顾还是围绕免疫检查点抑制剂（ICIs）的内容展开，围绕非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌（SCLC），聚焦NSCLC的不同阶段如晚期、局部晚期的和新辅助的研究，还有生物标记物（Biomarker）等不同方面，不再拘泥于研究结果的数据细节，希望能展现从时空角度较全面的展示今年的果实。
晚期NSCLC
2019年的晚期NSCLC免疫治疗蹭着前一年度长期生存的热度，继续从“刷数据”开始。在3月底AACR和9月初WCLC两次会议接连报告了两项NIVOLUMAB二线017和057研究合并分析4年和5年OS数据，最终 5年OS率13.4%完胜化疗组 “可怜”的2.6%，再次验证去年CA209-003研究将后线治疗的晚期肺癌长期生存提高10%的“史诗级跨越”。Pembrolizumab后线治疗长期生存数据的大旗今年交给了KEYNOTE 001，ASCO上更新5年OS为15.5%，和O药惊人一致，其中特别的是研究开始后调整加入的101例一线患者获得了5年23.2%的生存，这是目前单药IO一线治疗NSCLC的最长时间随访结果。本应该掌旗的3期KEYNOTE 010研究在2018年底的ESMO-IO上更新OS数据后相对“低调”，只能留日后拭目以待，或许是Pembrolizumab“志在”一线市场吧。
Pembrolizumab “踢开”一线市场凭借的是2016年的KEYNOTE 024研究，在“主力部分”（PD L1 ≥50%）扩大的情况下“单枪匹马”率先杀出，此时隔壁邻居正在遭遇滑铁卢，股市反映了全部。2019年WCLC上，这项研究更新了3年OS数据为43.7%，这比KEYNOTE 001的27例高表达患者更有说服力。有意思在3周后的ESMO会议上，另外一个“单挑勇士”Atezolizumab携Impower110研究，在TC3 / IC3-WT人群的主要终点获益战胜化疗，贴上“单药一线”的标签，研究层层递进的统计预设试图超越KEYNOTE024，降低门槛进军一线，遗憾后两个终点（TC/IC 2/3 以及TC/IC 1/2/3亚组）没有达到，也从某个角度证实了大家对三年前CHECKMATE026和KEYNOTE 024的悲喜两重天的猜测和分析：差别来自于研究设计和入组情况，而非产品本身。Atezolizumab“征战“尿路上皮癌、三阴型乳腺癌（TNBC）和NSCLC二线（POLAR、OAK研究）的检测“白龙马”都是SP142，毕竟这个“伴侣”染TC细胞在Blueprint系列研究中被“嫌弃了”，为了进一步自证清白，在12月初的ESMO-IO会议，HERBST教授报告了Impower110在选择SP263和22C3染色依然重复高表达人群阳性结论之后，算是平息了争议。对于TC3 / IC3或者TC PD L1≥50%人群是否需要联合治疗，存在争议，需谨慎，但很多人都说联合治疗是NSCLC IO治疗的“趋势”，至少适合大部分患者。
一线联合治疗关注Keynote-189 研究今年ASCO更新的PFS2数据。有了去年NEJ009的PFS2阴性的前车之鉴，PFS2作为PFS和OS之间的中间端点受到重视，毕竟它反映一线治疗对二线治疗的治疗效果的影响。Keynote-189的PFS2没有意外的“坚挺”支撑了OS数据。国产PD1“下饺子”般的开展各个瘤种的研究，但是今年终于等到恒瑞卡瑞利珠单抗在NSCLC的3期研究数据。WCLC上报告的研究组PFS和ORR数值都创出新高，分别是11.3个月和60%。研究之间总会有不一样的地方，同样入组非鳞患者，恒瑞研究分层选择了性别和吸烟状况，而没有PD L1分层。研究的对照组OS 20.9个月“略显意外”创出新高，接近Keynote-189试验组的22个月，比Keynote-189对照组高出10.2个月，此外两组的PD L1高表达比例都远远低于Keynote 189。
CHECKMATE 227 终于ESMO上报告的达到第二个主要终点，宣告这个“鸡尾酒”终于调成。但是其中味道，各种反转和意外，也反映出免疫治疗的复杂，不像ALK融合初始治疗时相对更加“单线条思维”。研究结果显示无论PD-L1表达如何，接受免疫疗法联合方案治疗的患者的两年生存率均为40％，虽然PD-L1 <1％的人群统计学上没有分配α值，有统计争议，但是这项研究“成功甩开”PD L1的表达，并且探索分析的结果解释了为什么BMS上次基于TMB主要终点达到后还从FDA撤回了申请，让我们对双IO治疗的BIOMARKER的探索回到原点，难道是ALL COMER？
如果你以为IMPOWER150的“四药”联合已经登峰造极，那说明你缺乏的不仅是胆量，还缺乏想象力。BMS和ASTRA作为业界出产两款“ICI”的厂家，继续在按步骤的推出升级版鸡尾酒： CM9LA和POSEIDON研究，都包含有双药化疗基础上联合双IO（PD1/PDL1、CTLA4）的研究。CM9LA的阳性OS结果可预期，POSEIDON本身计划PFS达到后申请适应症，但是8月调整主要完成时间从2019年9月推迟到2021年3月，有理由猜测PFS和OS的双终点甚至PFS2等说服力等方面， 感受到Keynote-189的压力。但是POSEIDON作为“海王”，可以纳百川，允许诸多化疗方案是个亮点。毒性方面一定是个备受关注的，这里暂不讨论。
局部晚期和新辅助
局部晚期不可手术NSCLC的IO进展暂时停留在2017年PACIFIC研究：不可切除的III期NSCLC，在同步放化疗之后，durvalumab作为维持治疗达到了PFS和OS的主要终点。未来期待以下一系列研究的结果，分别是：把IO维持提前到同步放化疗期间的PACIFIC 2、主要入组中国人群的PACIFIC 5以及放化疗模式由同步改成序贯的PACIFIC 6。
新辅助IO在去年“试水”大热之后，2019年看到的更多是联合治疗的希望和单药IO疗效相对的黯淡。Atezolizumab单药的 LCMC3研究比去年WCLC时的病例数增加一倍到90例，MPR稍有下降至19%。同在ASCO上报告的另外一项研究NEOSTAR研究中Nivolumab单药的MPR率也是19%，不过联合Ipilizumab后可以提升到44%。ASCO上这项研究中一例淋巴结IMMUNE FLARE的现象给人留下深刻印象，随后国内学术会议也有研究者报告类似病例。9月的WCLC上国产Sintilimab也有新辅助数据报告，但来自Nivolumab联合化疗的NADIM更新的MPR 83%和pCR 59%的数据更令人印象深刻。诸多正在开展的3期新辅助研究基本都是采用IO联合化疗模式。
小细胞肺癌（SCLC）
小细胞肺癌的IO治疗率先进入的O和K药都是维持传统模式，单药二线闯关。从后线开始过程很辛苦，却也不一定成功，尤其Nivolumab的Checkmate331的失败。BMS带“双IO”的Checkmate451闯关一线也告失败。PD L1单抗似乎在这个领域有着其特殊的使命，继去年IMPOWER133率先在SCLC一线拔得头筹之后，2019年的亮点是另外一个PD L1单抗DURVALUMAB的CASPIAN研究。两项研究的结果非常相似。
免疫治疗生物标记物（Biomarker）
2019年对于IO Biomarker的数据进展还是先看PD L1，CHECKMATE 227告诉我们，即便主要终点是PD L1阳性患者的OS达到，分层因素中的PD L1小于1%的的亚组分析试验组OS也获益。双IO治疗是否可以忽略PD L1？但是额外分析的1-49%部分的OS不受益确实让人百思不得其解，问题出在统计学？
肿瘤突变负荷（TMB）自从被BMS用来扭转CHECKMATE 026，从此江湖横行“八股文”，引无数英雄竞折腰，纷纷向TMB“献媚”，检测公司赚的盆满钵满的同时，文章也发表无数，能否指导临床这个核心问题需要一系列研究的验证。2019年故事继续演绎，但路却走的不顺。虽然KEYNOTE系列比如 042单药IO研究发现TMB可以很好区分疗效，但是联合治疗的021G、189和407都无法证实TMB的疗效预测意义，CHECKMATE 227这个被BMS调整BIOMARKER方向后最集大成者既然在ESMO上公布OS数据的探索分析和TMB无关，让人大跌眼镜，再联想到ASTRA双IO的NEPTURE研究失败，不得不思考MYSTIC研究时候找补TMB的意义究竟有多大。
血液肿瘤突变负荷（bTMB）更是迷雾重重，2018年II期B-F1RST研究中发现可以预测ORR，但是和PFS、OS无关。2019年初的ELCC会议上更是报告OAK和POLAR研究bTMB和化疗（多西他赛）的生存呈负相关，注意不是和IO治疗，而是和化疗组“扯”上关系。这种分析趋势，是“JUST A PAPER”还是一个新方向呢？11月底的《NATURE MEDCINE》关于超深度测序发现cfDNA含大量克隆造血的突变，引发一些对bTMB前景的讨论，这里面还有很多需要解释清楚的地方。不算怎样，tTMB和bTMB都需要进一步明确细化，年底的JTO有作者撰文发现OAK, POPLAR 研究中，低等位基因频率bTMB（VAF小于5％的变化）与OS相关，其他bTMB参数无法得出相关结论。
总结
2019刚刚过去，时间再向前推进到2009年，BMS的1期临床研究CA209-003开始招募患者，肺癌的免疫治疗步伐已经走过十个年头。国内有时候会把2018年ICI在中国获批肺癌适应症作为免疫元年，但是其实从2015年开始，欧美日肺癌适应症获批，全球临床使用数据和经验迅速积累，自此诸多肺癌免疫治疗的临床研究结果以排山倒海之势出现在各种专业会议上。十年回眸，心潮澎湃，无数科学家、医药企业、投资人、CRO公司、临床专家和肺癌患者一起谱写出这辉煌的乐曲“走入肺癌免疫新时代”。十年的时间，已经不可替代，让我们期待下一个“十年”。
专家简介
施伟伟
解放军总医院肿瘤内科、副主任医师、第一负责人承担院部级科研基金2项，在国内外学术期刊共发表论文30余篇，其中第一作者发表SCI论文7篇。北京市肿瘤防治学会消化肿瘤精准治疗委员会副主任委员、中国研究型医院学会精准医学和MDT委员会常委、副秘书长、北京市肿瘤防治学会缓和医学委员会秘书长兼副主任委员、北京市乳腺病防治学会青年学术委员会副主任委员。
焦顺昌
主任医师、教授、博士生导师，解放军总医院肿瘤中心主任，肿瘤内科主任。中华医学会肿瘤学分会常务委员、中国临床肿瘤学会 （CSCO) 常务理事、北京抗癌协会副理事长、中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员、全军医学科技委员会肿瘤专业委员会副主任委员。
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