首次公佈“人傳人”之後，在北京南站，回鄉人們戴口罩的場景（鈦媒體作者拍攝）
北京時間1 月 30 日，世界著名醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表最新文章，以“新型冠狀病毒感染的肺炎在中國武漢早期傳播動力學”為題，通過 425 例新冠肺炎確診患者數據，首次披露截至 1 月 22 日新冠病毒傳播的規律。
整理後的論文作者信息明細圖
據悉，本篇論文是由中國疾病控制預防中心（下稱中國疾控中心，CDC）、湖北省疾控中心、香港大學李嘉誠醫學院公共衛生學院等多單位共同完成。經過鈦媒體整理後發現，在這份作者名單當中，除了中國疾控中心主任高福、中國疾控中心副主任馮子健、湖北省疾控中心主任楊波等人，還包括澳門大學中藥質量研究國家重點實驗室教授趙靜教授、香港前行政長官辦公室主任，香港首任食物及衛生局副局長，現在是香港大學李嘉誠醫學院院長的梁卓偉等兩岸三地的科學家，可謂是首次非常權威、最為詳細的新冠病毒早期流行病學數據披露。
值得一提的是，在本篇論文提到，事實上，在 2019 年 12 月中旬，新冠病毒在密切接觸者之間就已發生人際傳播，也就是所謂的“人傳人”。此外，根據論文中的說法，在 2020 年 1 月 11 日前，已經有 7 例武漢醫護人員感染髮病。
這一消息引起廣泛傳播，中國疾控中心就被推到了風口浪尖，網友紛紛質疑，是不是 12 月中旬發生新冠病毒“人傳人”之後就沒有公佈，自己卻搶著發論文？
對此，1 月 31 日，中國疾控中心作出回應「請閱讀中國疾控中心回應發表論文：所有病例在論文撰寫前已向社會公佈」
一位知情人士對八點健聞表示，該論文的研究和發表，滯後於最初對病毒的理解，也滯後於信息有限情況下得出的決策。CDC 不太可能在已知病毒人傳人的情況下，在防控措施上做出不符合這一判斷的決策。
“中國疾控中心早期的防控決策，是基於對病毒發展階段的判斷，是按照冠狀病毒發展的第一階段特徵——動物傳人的理解上進行的，忽略了實際上新冠已進展到人傳人的第二階段。”
儘管對此回應大家評價褒貶不一，但對這篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》的論文所提到的各種數據不失為一個讓大眾更好了解早期新冠病毒傳播規律的窗口，鈦媒體也據此覆盤了整個研究過程以及早期傳播檢測的步驟問題。
如何檢測與鑑定？科學判斷與調查數據是一方面
數據檢測
本篇論文提到，新冠肺炎最早的病例是通過“病因不明的肺炎”監視機制鑑定的。首先，最初發病的 4 名病患，被定義為一種沒有病因病原體的疾病，醫生認為，這些病患滿足以下標準:
1、發燒(≥38°C)
2、肺炎的影像學證據
3、遵循標準臨床指南進行抗菌治療 3 到 5 天后，並且無症狀改善
4、比正常肺炎的白細胞或淋巴細胞計數低
為了快速識別肺炎病例，並努力提高早期發現的敏感性，於 2020 年 1 月 3 日，疾控中心制定了量身定製的監測方案，包括以上的判斷方法，使得之後的病患可以儘快查找出來病因，以及確定潛在的新冠肺炎病例。
而在發現疑似病例之後，由中國疾控中心成員，省、市、縣級別的地方疾病預防控制中心組成了聯合現場流行病學團隊，在收到通知之後啟動詳細的現場調查，並收集呼吸道標本，以便在中國疾控中心病毒研究所進行集中檢測，接著，由中國疾控中心和地方疾控中心工作人員組成的聯合團隊，對所有疑似和確診的 2019-nCoV（新型冠狀病毒）病例進行了詳細的現場調查，確定傳染和感染的疑似病例。
通過採訪受感染者，親戚，近親和醫護人員等密切接觸者，將數據收集到標準化表格中。值得一提的是，研究人員在必要時，會與每位感染患者及其親屬進行了訪談，發生突變前兩週內的接觸史，包括接觸野生動物的日期，時間，頻率和方式，尤其是否與華南海鮮批發市場有關聯或接觸，暴露於任何相關環境下。而且，研究人員也會去調查，包括有關與具有類似症狀的病患接觸到的信息，患者發病前 2 周內曾去過的家庭和地方等。
讓中國疾控中心的聯合團隊，可以最快定位病患群體，控制傳播源和切斷傳播途徑，減少傳播率。
在調查中收集的所有流行病學信息，包括接觸史，事件時間表和緊密聯繫者身份，所有流行病學信息都與多個來源的信息進行了交叉核對。數據一式兩份輸入中央數據庫，並通過 EpiData 軟件（EpiData Association）進行驗證。
病例定義
針對感染不明原因肺炎（NCIP）的疑似病例，根據世界衛生組織（WHO）在 2003 年和 2012 年的建議，將基於非典 SARS 和中東呼吸綜合徵 MERS 的案例進行處理和解決病例問題。
值得一提的是，定義未知肺炎病例需要滿足以下四個標準：
1、發燒,有無體溫記錄;
2、肺炎的放射學證據;
3、白細胞計數低或正常或淋巴細胞計數低;
4、按照標準臨床指南進行抗菌治療3天后症狀沒有減輕
符合上述全部四條標準的肺炎病例，或者符合前三條標準，並且與華南海鮮批發市場有流行病學接觸或關聯，以及接觸過其他類似症狀患者的肺炎病例，可以定義為 NCIP 病例，並採取個案變範圍性的疑似肺炎病例案件，也就是俗稱的“群體性”病例。
而根據論文中敘述，2020 年 1 月 18 日，一旦獲得了已確診病例的新信息之後，更新了用於定義這一疑似病例的流行病學新標準：
在發病前 14 天內出現發燒或出現呼吸道症狀，並曾到武漢旅行，或與來自武漢人（患者）有密切接觸者。
對於確診病例的定義為，通過以下三種方法中的一個，並在呼吸道標本中監測到新型冠狀病毒（2019-nCoV）呈陽性，也就是李蘭娟院士所說的“咽拭子”和試劑盒檢測方案，才可以確診：
1、分離出2019-nCoV；
2、實時逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)至少有兩次顯示2019-nCoV陽性；
3、檢測出與2019-nCoV匹配的基因序列。
實驗室檢測
新型冠狀病毒實驗室測試分析，基於 WHO 先前的建議，取病患的上、下呼吸道標本。提取 RNA 標本，並使用由武漢病毒研究所所研製出的 2019-nCoV 特異性引物和探針，進行確診，並通過實時 RTPCR 進行測試。
測試是在湖北省疾控中心的生物安全中心設施中進行的，然後在中國疾控中心的國家病毒疾病控制研究所進行再審核。
如果兩個靶標通過特定的實時 RT-PCR 檢測為陽性，則認為該病例已在實驗室確認。將小於 37 的循環閾值（Ct 值）定義為陽性，將大於等於 40 的 Ct 值定義為陰性。Ct 值定義為 37 至 40 的，定義為中等載量，需要通過重新測試進行確認。
如果複測之後，Ct 值小於 40，並且觀察到明顯的峰值，則重新檢測為陽性。
通過三種方法之一，從患者的支氣管肺泡灌洗液樣本中鑑定出基因組：Sanger 測序、Illumina 測序或納米孔測序。在中國疾病預防控制中心增強的生物安全實驗室設施中，將呼吸道標本接種到細胞中進行病毒分離。
統計分析
根據發病日期繪製流行曲線，覆蓋與流行病識別和控制有關措施的關鍵日期，以幫助解釋這個病因的緣由。描述病例特徵，包括人口統計學特徵， 以及暴露的衛生保健工作者的狀況。通過對數正態分佈，擬合潛伏期分佈（即從感染到發病的時間延遲）以及暴露史、發病日期的數據(在一部分病例中具有可用的詳細信息)，將首次就診和入院就診的病患信息，呈現 Weibull 分佈擬合，並對來自聯合團隊的聚集類調查數據，進行整合與擬合，呈現伽馬分佈，和估計序列間隔分佈，重新具體定義，傳播鏈中連續病例中疾病發作日期之間的延遲，來估計並確定新冠病毒的傳播力與傳播範圍。
另外，這一統計圖表，是分析 12 月 10 日至 1 月 4 日期間發病病例的數據來估算疫情的增長速度，預計在 12 月 13 日武漢疫情正式宣佈之後，發現的感染病例將很快增加，帶有人畜共患病感染的發熱日期模型(使用更新方程式來計 算)來確定與華南海產品批發市場是否有發病關聯，並且我們使用此模型來得出流行病的增長率，流行病的倍增時間和基本繁殖數( R0)。
基於 SARS 期間的 R0 數值，即平均值為 8.4，標準差為 3.8，來判斷新冠病毒的傳播是否比 SARS 更強，毒性是否更強烈。
疾控中心使用大數據，即MATLAB 軟件(MathWorks)對潛伏期， 序列間隔，生長速率和 R0 進行分析。使用 SAS 軟件(SAS Institute)和 R 軟件(R Foundation for Statistics Computing)進行了具體分析。
數據結果：老年男性患者更易感染新冠病毒
根據論文中解釋，流行病的發生是跟著病例呈指數增長，最初幾天的下降很可能是由於對最近發作的病例的不確定性以及鑑定和報告的延遲，而不是發病率的真正拐點。
論文提到的數據，顯示 12 月就發生了人際之間傳播
非常重要的是，上圖曲線的後半部分並不表示事件案例數量有所減少，而是由於截止日期之前確 定案例的時間推遲了。考慮到隨著時間的推移，檢測試劑盒的可用性和使用量會增加， 因此在解釋 1 月份病例增長速度時應格外小心。
通過對武漢市截至 1 月 22 日，共 425 例新冠肺炎確診患者進行分析發現，他們中位年齡為 59 歲（範圍為 15 至 89 歲），56% 為男性，即 240 例。15 歲以下的兒童沒有早期病例。總的來說，老年男性患者更易感染新冠病毒，而且更有可能在華南海鮮批發市場有過接觸。
患新冠肺炎的病人特徵數據統計
作者團隊還在論文當中，對截至目前的病例時間段做了分析，稱三個早期傳播階段：
第一個階段是針對 1 月 1 日(即華南海鮮批發市場關閉)之前發病的患者；第二個階段是發病時間為 1 月 1 日至 1 月 11 日的患者，這是向武漢提供 RT-PCR 試劑的日期。第三個階段是那些在 1 月 12 日或之後發病的人。
在這三個時期中，醫護人員中的病例比例逐漸增加。
並且在本論文的圖表，以及摘要結論中表明，自 2019 年12月中旬以來，密切接觸者之間已發生人際傳播。根據論文中的一張圖表，大多數最早的病例均報告了華南海鮮批發市場暴露史，但從12月底開始，與華南海鮮市場不相關的病例便呈指數增長。“總之，我們發現武漢現階段的新冠肺炎病例倍增時間約為 7.4 天。密切接觸者之間的人際傳播從 12 月中旬開始已經發生，並在此後一個月內逐漸播散。”
關於病患暴露數據分析，論文提到，科研人員檢查 10 例確診病例的暴露數據，估計平均潛伏期為 5.2 天（95% 置信區間【CI】4.1 到 7.0）分佈的第 95 個百分位是 12.5 天（95% CI，9.2 至 18)，並且通過獲得的 5 個病例組信息對發病時間確定，估計病毒序列間隔分佈的平均值(±SD)為 7.5±3.4 天（95%CI，5.3 至 19)。
有關10個類群(包括16個病例)的暴露和疾病發作日期的數據信息
簡單來說，就是新冠病毒的潛伏期，是在平均 10 天左右，也根據之前中國疾控中心最新的說法，潛伏期最早在 3 天，最遲在 14 天，而根據印度快報引述該國衛生部的說法，這一潛伏間隔時間，處理在 28 天左右，防止再次傳播。
在截至 2020 年 1 月 4 日的流行曲線中，傳染病增長率為每天 0.10(95% CI，0.050~0.16)，倍增時間為 7.4 天(95% CI，4.2~14)。應用上述由一人傳至另一人的間隔時間分佈情況，估計 R0 為 2.2(95% CI，1.4~3.9)。
在 1 月 1 日之前發病的 45 例患者中，從發病至首次就診的平均間隔期估計為 5.8 天(95% CI，4.3~7.5)，與1 月 1 日和 1 月 11 日之間的 207 名發病的患者相似。平均為 4.6 天(95%CI，4.1 至 5.1)左右。從而說明，儘管疫情被廣泛傳播，並且進行防控措施，但發病的患者並沒有加快治療力度。
關鍵疫情發生的時間分佈曲線統計
在 1 月 1 日之前發病的 44 例患者中，從發病至住院的平均間隔期估計為 12.5 天(95% CI，10.3到~14.8)，這一間隔期超過 1 月 1 日至 1 月 11 日期間發病的 189 例患者（均值，9.1天；95% CI，8.6~9.7）。
作者團隊稱，在圖表當中，沒有為 1 月 12 日或之後發病的患者繪製這些分佈圖，因為尚未發現那些近期發病且病程較長的患者。
據悉，在這份數據報告中，中國疾控中心、香港大學等作者團隊成員，提供了 NCIP 傳播動力學和流行病學特徵的初步評估，並將數據首次公之於眾。
更多人認為，早期傳播模式通過數據展示給世人，對接下來全球對新冠肺炎的防控工作，利大於弊。
論文地址：
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001316?articleTools=true
本論文裡提到的引述信息：
1、The 2019-nCoV Outbreak Joint Field Epidemiology Investigation Team, Li Q. Notes from the field: an outbreak of NCIP (2019-nCoV) infection in China — Wu- han, Hubei Province, 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:79-80.
2. Tan WJ, Zhao X, Ma XJ, et al. A novel coronavirus genome identified in a clus- ter of pneumonia cases — Wuhan, China 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:61-2. 3. ZhuN,ZhangD,WangW,etal.A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020 January 24 (Epub ahead of print).
4. Xiang N, Havers F, Chen T, et al. Use of national pneumonia surveillance to de- scribe inf luenza A(H7N9) virus epidemi- ology, China, 2004–2013. Emerg Infect Dis 2013;19:1784-90.
5. Munster VJ, Koopmans M, van Doremalen N, van Riel D, de Wit E. A novel coronavirus emerging in China — key questions for impact assessment. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp2000929.
6. WHO guidelines for the global sur- veillance of severe acute respiratory syn- drome (SARS). 2004 (https://w w w.who .int/csr/resources/publications/WHO _CDS_CSR_ARO_2004_1.pdf?ua=1).
7. Middle East respiratory syndrome
case definition for reporting to WHO. 2017 (https://www.who.int/csr/disease/ coronavirus_infections/mers-interim-case -definition.pdf?ua=1).
8. Azhar EI, El-Kafrawy SA, Farraj SA, et al. Evidence for camel-to-human trans- mission of MERS coronavirus. N Engl J Med 2014;370:2499-505.
9. New coronavirus pneumonia prevention and control program (2nd ed.) (in Chinese). 2020 (http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/ 202001/c67cfe29ecf1470e8c7fc47d3b751e88 .shtml).
10. Laboratory diagnostics for novel coro- navirus. WHO 2020 (https://www.who.int/ health-topics/coronavirus/laboratory -diagnostics-for-novel-coronavirus).
11. Lipsitch M, Cohen T, Cooper B, et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome. Sci- ence 2003;300:1966-70.
12. Bauch CT, Lloyd-Smith JO, Coffee MP, Galvani AP. Dynamically modeling SARS and other newly emerging respiratory ill- nesses: past, present, and future. Epide- miology 2005;16:791-801.
13. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus infections — more than just the common cold. JAMA 2020 January 23 (Epub ahead of print).
14. Perlman S. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/ NEJMe2001126.
15. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016;14:523-34.
16. WongG,LiuW,LiuY,ZhouB,BiY, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: the role of super-spreaders in infectious disease. Cell Host Microbe 2015;18:398-401.
17. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A fa- milial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020 January 24 (Epub ahead of print).
18. Wu P, Hao X, Lau EHY, et al. Real- time tentative assessment of the epide- miological characteristics of novel coro- navirus infections in Wuhan, China, as at January 2020. Eurosurveillance 2020; 25(3):pii=2000044.
19. Lipsitch M, Hayden FG, Cowling BJ, Leung GM. How to maintain surveillance for novel influenza A H1N1 when there are too many cases to count. Lancet 2009; 374:1209-11.
閱讀更多 鈦媒體APP 的文章
