本文刊載於《三聯生活週刊》2019年第47期，原文標題《來自哥倫比亞的神秘訪客》，嚴禁私自轉載，侵權必究。
文 袁越
2016年的某一天，一位73歲的哥倫比亞老奶奶從麥德林飛抵美國波士頓，一下飛機就被接進了麻省總醫院，接受全方位的身體檢查，似乎她身上隱藏了某個驚天大秘密。
3年之後，也就是2019年11月4日，一篇發表在《自然》雜誌醫學分冊（Nature Medicine）上的論文揭開了這個秘密。原來，這位老奶奶來自一個在醫學界非常有名的大家族，這個家族一共有6000多人，其成員帶有一個極其罕見的PSEN 1基因，這個基因編碼的蛋白質名叫“早老蛋白-1”，它會讓攜帶者從40多歲開始就患上阿爾茲海默病。這種病通常並沒有很強的遺傳因子，這個基因是罕見的例外，因此這個家族一直被科學家當作重點來研究，希望能從中找到治療方法。
這個家族的秘密早在幾十年前就被發現了，並不稀奇。但這位老奶奶太奇怪了，她雖然也攜帶有這個“早老”基因，但她直到73歲時仍然頭腦清醒，毫無發病的徵兆。當這件事傳到美國後，立刻引起了科學家們的極大興趣，大家都想知道她身上到底有何特質，竟然保護了她30多年？
體檢結果顯示，她的大腦裡充滿了β-澱粉樣蛋白（β-Amyloid，以下簡稱Aβ）。負責檢查她的醫生甚至表示，這是她見到過的Aβ堆積最嚴重的病例。熟悉阿爾茲海默病的人都知道，Aβ是這個病最顯著的解剖學特徵，甚至一度被認為是該病最主要的病因。但是迄今為止已有200多種專門針對它的新藥研發宣告失敗，成百上千億美元的研發經費打了水漂，因此科學界開始懷疑Aβ的真正作用。這位老奶奶的案例似乎從另一個側面證明光有Aβ還不足以致病，應該還有其他因素在作怪。
進一步研究顯示，這位老奶奶攜帶有一種極其罕見的“基督城”（Christchurch）基因突變，這個突變是1987年在新西蘭的基督城首先被發現的，故得此名。該基因突變的出現頻率更低，所以即使帶有這個突變的人往往也只有一個拷貝。但這位老奶奶幸運地帶有兩個拷貝，這就把該突變的效力充分發揮了出來，其結果就是她大腦內的tau蛋白含量特別低。這個tau蛋白是阿爾茲海默病的另一個重要標誌物，這個例子似乎說明tau蛋白同樣可能是阿爾茲海默病的病因。
更讓人激動的是，這個“基督城”突變位於APOE基因內，這個基因負責編碼一種載脂蛋白，此前已被證明和很多老年疾病有關聯，其中就包括阿爾茲海默病。該基因有3種主要形式，APOE2能夠降低阿爾茲海默病的發病率，APOE4增加發病率，APOE3中性。老奶奶攜帶的是兩個APOE3基因，照理說不會對發病率有任何影響，但她碰巧在這兩個APOE3基因上都附帶了一個“基督城”突變，這才僥倖成為那個大家族裡唯一幸運的人。
APOE基因曾經也是製藥廠關注的重點，但因為這個基因的主要作用似乎就是減少Aβ，所以當以Aβ為靶點的新藥研發紛紛失敗後，大家也就不再對APOE有興趣了。這位老奶奶的案例讓大家重拾舊愛，已經有不少科學家表示將會重新開始研究APOE和阿爾茲海默病之間的關係，希望能複製老奶奶身上發生的奇蹟，找到新的治療方案。
這個案例清楚地表明，我們對於阿爾茲海默病的發病機理仍然有很多不清楚的地方，這才需要從真實病例中尋找線索，興許這位神秘的哥倫比亞老奶奶真的能起到很大作用呢。
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