▎學術經緯/報道
每年9月，是國際阿爾茨海默病協會（ADI）倡導的“世界阿爾茨海默病月”。根據ADI的報告，每隔3秒，全世界就會多一位阿爾茨海默病（AD）患者。這種疾病將使患者逐漸失去過往幾十年的記憶，“孤零零”地走向人生的終點。
另一方面，這種神經退行性疾病目前還沒有治癒的方法。多家藥企花費十數年時間為AD開發的新藥物，卻幾乎全軍覆沒。
沉重的疾病負擔促使科學家們不斷尋找攻克AD的新途徑。美國德克薩斯大學達拉斯分校（University of Texas at Dallas）杜蘅教授領銜的一支科研團隊，基於對患者和動物模型的分析，帶來了一種可能的治療策略。他們發現，對“飢餓素”（ghrelin）的抵抗與AD的記憶喪失、認知障礙有關。《科學》子刊Science Translational Medicine近期以封面文章介紹了這項成果。
那麼，“飢餓素”是啥？從字面意思看跟“飢餓”有關，為啥能和AD扯上關係？
這是一種在胃中產生的激素，能向大腦發出信號，調節能量平衡和體重。它確實能夠促進食慾，但有意思的是，相關研究表明，這種激素也可能與學習和記憶有關。
大腦中有一個叫海馬體的腦區對於學習、記憶和情緒至關重要，也是AD首先攻擊的區域之一。名為β澱粉樣蛋白的毒性蛋白在海馬體堆積，造成神經細胞死亡，被認為是AD的一個早期症狀。
在健康的海馬體中，飢餓素會與其受體GHSR1α相結合，而這種受體又會與多巴胺激活受體（DRD1）組合，兩者形成一個蛋白質複合體，幫助腦細胞之間通信，最終維持記憶。
▲研究團隊主要成員Jing Tian博士、Lan Guo教授與杜蘅教授（圖片來源：UTD官網）
分析AD患者死後的腦組織樣本，杜蘅教授與同事觀察到，β澱粉樣蛋白會與海馬體的飢餓素受體結合。AD小鼠模型中的實驗進一步證實，飢餓素受體被β澱粉樣蛋白“劫持”後，無法與多巴胺受體組合，導致神經之間的突觸連接丟失，記憶受到損傷。
這種情況讓研究人員聯想到了我們熟悉的糖尿病。由於胰島素抵抗，補償效應使得早期II型糖尿病患者的體內產生更多的胰島素去結合胰島素受體，但是無論身體產生多少胰島素，胰島素受體都難以激活下游的生化反應，將血液裡的葡萄糖送入細胞內。
類似地，在AD患者的腦中，由於β澱粉樣蛋白結合了飢餓素受體，無論身體再怎麼增加飢餓素，並讓腦中的GHSR1α數量增多，無奈這些受體無法行使功能。“基於我們的發現，AD或許與飢餓素抵抗有關。” 杜教授說。
▲在AD患者的大腦海馬體中，澱粉樣蛋白沉積與飢餓素受體結合（圖片來源：參考資料[1]）
這項新發現也讓近期一項受滯的臨床試驗有了一個合理的解釋。在這項臨床試驗中，研究人員使用一種名為MK0677的化合物，試圖激活大腦中的GHSR1α，但結果表明MK0677無法減緩AD的進展。
“我們的假設是，飢餓素受體與多巴胺受體的分離或許是影響AD患者認知的原因。”為了驗證這一猜想，杜蘅團隊的研究人員給AD小鼠模型同時注射了MK0677和另一種激活多巴胺受體的化合物。
按照設想，當飢餓素受體受到保護，同時增強多巴胺受體，可以促進兩種受體形成複合物。果不其然！同時注射兩種藥物後，AD小鼠的認知和記憶得到了改善，海馬區神經細胞之間的連接增強，病變減少。“同時激活兩種受體才是關鍵！”杜教授表示。
▲同時使用兩種受體的激動劑顯著增強了AD小鼠腦中的突觸（圖片來源：參考資料[1]）
“這還需要更多的研究，但針對這一機制的思路或許可以被證明是有治療效果的。”據悉杜教授已為該方法申請專利。
這項發現也為我們理解衰老有了新的認識。 “隨著年齡的增長，我們身體的代謝往往發生變化。這些變化會影響心臟，影響腸胃，但也許還會通過改變GHSR1α來影響大腦。”杜蘅博士說：“我們知道即使沒有AD，許多老年人也有記憶問題，這可能與大腦中受體之間的分離有關，即使沒有澱粉樣蛋白。”
期待科學家們早日迎來新的突破，讓每一個人能帶著飽滿的人生記憶健康地老去。
參考文獻：
[1] Jing Tian et al., (2019) Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aav6278
[2] World Alzheimer Report 2018. Retrieved Sep 5th 2019 from
[3] Scientists Link ‘Hunger Hormone’ to Memory in Alzheimer’s Study. Retrieved Sep 5th 2019 from
[4] Study of MK0677 for the Treatment of Alzheimer's Disease (0677-030)(COMPLETED). Retrieved Sep. 7, 2019, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00074529
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