空蝶鞍(empty sellar)綜合徵

張南

《Endotext》發表塞爾維亞的Dragana Miljic, Sandra Pekic,和 Vera Popovic聯合撰寫的綜述《空蝶鞍Empty Sella》。

空蝶鞍是影像上表現為在充滿腦脊液的蝶鞍腔內發現扁平的垂體。它可能是引起垂體腺損傷和萎縮的(產後出血、垂體手術、放射照射、卒中、感染、頭部外傷、垂體炎等)各種過程的原發或繼發的後果。涉及的所謂的原發性空蝶鞍的發病機制，可能是從連續的或間歇地增加顱內壓由於特發性良性顱高壓、肥胖、動脈高血壓,或女性患者多胎妊娠，伴鞍膈不全（ insufficiency of the sellar diaphragm）患和垂體腺體體積變化(妊娠期、哺乳期、更年期等的增生)。原發性空蝶鞍可能是無症狀的保留有垂體功能的患者的偶然的放射影像學發現。在有(頭痛、視覺障礙和激素功能障礙)症狀的所謂“空蝶鞍綜合徵者（empty sella syndrome）”，空蝶鞍的放射影像學發現對其他鞍區病變的鑑別診斷很重要。部分或全部的垂體功能減退、高泌乳素血癥在這些患者中並不少見。對所有患者都主張對垂體功能低下和高泌乳素血癥進行治療，並得到證實。在繼發性空蝶鞍患者中，由於手術、放療或各種病理原因所造成的損傷，垂體功能減退更為常見，更容易被發現。罕見的是，空蝶鞍可能與一種不可見的微腺瘤分泌的激素過多有關，這種腺瘤產生泌乳素、生長激素(肢端肥大症)或ACTH(庫欣病)。將各種不同的放射影像學發現與(從病史和數據中有關內分泌功能的重要提示的)臨床資料相結合，以便進一步說明這一主題。

歷史

“空蝶鞍(empty sellar)”一詞最早在1951年被Bush用來描述觀察788例人類屍體中有40例,尤其是女性,發現的一種怪異的解剖情況,特點是蝶鞍處有一個不完整的鞍膈，僅形成一個微小的邊緣環（ small peripheral rim），伴垂體腺在蝶鞍的底部以一個薄層的形式，雖未消失，但是呈現扁平狀。Kaufman在1968年推測“……空蝶鞍是是由於不完整的鞍膈功能和正常或升高的腦脊液(CSF)的壓力所致的一種獨特的解剖學和放射影像學上的存在（entity）”。正常腦脊液壓力波動的作用和疊加的長期腦脊液壓力的增加與空蝶鞍骨壁的解剖改變有關。

空蝶鞍的定義、病因和流行

空鞍被定義為蛛網膜下腔疝入蝶鞍(蛛網膜囊腫[arachnoidocele])。這是一個術語，指在磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT)上發現的“空蝶鞍腔（empty sellar space）”，垂體變平，垂體柄變長。可以是部分的，不足50%的蝶鞍腔充滿腦脊液(CSF)，也可以是完全性的，超過50%的蝶鞍腔充滿腦脊液(CSF)，垂體腺不足2mm。

考慮到在病因學上，若垂體損傷前鞍區無病理性過程，可為原發性，若因特定的病理性過程所致，可為繼發性。原發性空蝶鞍(PES)可能是偶然發現的，也可能是成像過程中出現的，如頭痛、內分泌紊亂、神經系統症狀、視覺障礙、蝶鞍放射影像學異常等。

原發性空蝶鞍(PES)可由無垂體病史的受試者的顱內高壓和/或鞍膈不全所致。鞍膈不全，是指硬腦膜的偏斜(deflection)將鞍上池與垂體窩分開，使腦脊液從視交叉池無阻礙的脈動運動，導致垂體向鞍底變平（allows unobstructed pulsatile movements of CSF from chiasmatic cistern causing flattening of the pituitary to the sellar floor）。在極端情況下，可能發生鞍底骨質侵蝕和腦脊液漏(鼻漏)，增加腦膜炎的風險。已證明原發性空蝶鞍患者（PES）鞍膈部分性或完全性的缺失。

顱內壓可因肥胖、睡眠呼吸暫停、動脈性高血壓、妊娠和分娩而間歇性升高。顱內高壓可能是特發性的，也可能與其他顱內病變有關，如腫瘤、靜脈血栓、感染或畸形。特發性顱內高壓(IIH)或“假性腦瘤（pseudo-tumor cerebri）”是一種罕見的疾病，10萬人中有1人患有這類疾病。可以由於腦脊液吸收受損,腦脊液分泌增加和/或毛細血管通透性增加而引起。分別有77%和84的原發性空蝶鞍患者（PES）被發現存在腦脊液動力學和吸收的受損。顱內高壓症患者原發性空蝶鞍（PES）的患病率很高，達70 - 94%。

垂體腺體積的改變也可能參與空蝶鞍綜合徵的發病機制，包括妊娠期和哺乳期間的的增生和絕經後的垂體退化，解釋了在女性患者中這種情況有明顯較高的患病率(男女比例為1:5)。

原發性空蝶鞍發病的相關因素見圖1。

繼發性空蝶鞍更為多見，與鞍區各種病理過程有關。垂體腫瘤經藥物治療、手術、放射治療及腦垂體腺瘤卒中後發生的萎縮是導致繼發性鞍區空的常見原因。同樣，產後垂體壞死、垂體感染、垂體炎和創傷性腦損傷也可能導致垂體萎縮。如果沒有涉及腦下垂體的潛在病理，診斷繼發性空蝶鞍將更加困難。在這些病例中，蝶鞍的大小是正常的，扁平腦垂體的功能可能受到影響，也可能不受影響。這是先天性垂體功能減退症的病例，包括後天的和遺傳的，表現為垂體腺發育不全和後葉異位。顱內大型腫瘤，如生長緩慢的腦膜瘤，也可導致大量患者有顱內壓的升高和繼發性空蝶鞍。繼發性和原發性空蝶鞍患者的垂體MRI圖像出現有空蝶鞍的放射學表現(圖2-6)。原發性和繼發性空蝶鞍的相關危險因素見表1。

報告的空蝶鞍的患病率取決於檢測技術。在屍檢研究中，多達5.5-12%的病例發現空蝶鞍(1,2)，在影像學上，總體發病率估計為12%。在顱內壓增高（IIH）的患者中，原發性空蝶鞍（PES）的患病率非常高。

圖1.與原發性空蝶鞍發病相關的因素包括:鞍上因素、鞍膈不全或不完全形成的因素、與垂體體積變化相關的垂體因素。（改編自Bioscientifica Ltd., Chiloiro S et al, European Journal of Endocrinology (2017) 177, R275–R285）[圖中註解：Pituitary factors:垂體因素：conditions associate to various of pituitary volume:與垂體體積變化相關的情況:pregnance:妊娠；Lactation:哺乳；Menopause: 更年期；Upper-Sellar Factors:鞍上因素：persistent or intermittent intracranial idiotpathic hypertension:持續或間歇性的特發性顱內高壓；CSF pulsatility:腦脊液脈動；Obesity:肥胖； Systemic Arterial hypertension:系統性動脈高血壓]

空蝶鞍的放射影像學表現

最常見的是在MRI或CT成像上或在評估頭痛、內分泌、神經的或視覺障礙時偶然發現空蝶鞍。少見的是在有異常的蝶鞍放射影像後附加的成像中觀察到。慢性顱內壓增高可導致鞍區重塑和鞍底增大，變薄，很少有鼻漏。

典型表現為腦脊液充填與蛛網膜下腔重疊，殘留的垂體在增大的蝶鞍底呈扁平狀，垂體體積通常小於611.21 mm3。囊性病變和先天性垂體異常的鑑別診斷可能是一個挑戰。垂體莖通常較細，位於中線。不對稱是繼發性空蝶鞍的常見症狀。在罕見的情況下，在有原發性和繼發性的病因的情況下下，視交叉可以疝入蝶鞍。可能也存在顱內高壓的間接的徵象，如後鞏膜變平,沿著視神經向蛛網膜下腔突出,視神經鞘複合體的垂直彎曲,增加視神經鞘的寬度,。

因為顯示鞍內的腦脊液，矢狀面和冠狀面T1加權 (T1W)對比增強圖像和冠狀面T2加權(T2W)圖像可強烈提示。在FLAIR序列上，鞍內液體被完全抑制，在DWI序列上不受限制。對比T1W圖像顯示原發性空蝶鞍（PES）中有殘留的垂體腺和垂體柄的正常強化，繼發性空蝶鞍（SES）中則表現為傷痕和扭曲（scaring and distortion）。

先天性垂體功能低下的異位性垂體後葉的患者，可能存在垂體柄重複或缺失（stalk duplication or absence ），並伴有其他中線缺陷(胼胝體發育不全[(agenesis of corpus callosum]、視上性發育不良[supraoptic dysplasia]等)。

圖2、3、4、5分別為產後出血(Sheehan s綜合徵，圖2)、淋巴細胞性垂體炎(圖3)、卡麥角林（abergoline）治療泌乳素大腺瘤成功後縮小(圖4)的繼發性空蝶鞍、和先天性垂體功能減退伴空蝶鞍(圖5)的MRI表現。

圖2 2例Sheehan綜合徵患者空蝶鞍的MRI表現。

左圖(未對比的矢狀位T1W圖像)和右圖(對比增強後的矢狀位T1W圖像)。兩例患者均在分娩並伴有產後出血3年和20年後，因未被認識到的全垂體功能低下和感染，而出現低鈉血癥昏迷。

圖3 在4年(C圖)和10年(D圖)隨訪後對比增強的冠狀位和矢狀位T1W圖像顯示，淋巴細胞性垂體炎自行性演變(A圖，B圖)，導致繼發性空蝶鞍。

圖4 冠狀位T1W圖像顯示，使用多巴胺激動劑卡麥角林治療10年的患者垂體腫瘤(泌乳素巨腺瘤)縮小。患者表現為高泌乳素血癥，可引起溢乳-閉經、繼發性腎上腺功能不全和甲狀腺功能減退。高泌乳素血癥和腎上腺功能不全在隨訪中完全恢復。

圖5 矢狀位T1W顯示在一個孤立的兒童期起病(先天性)生長激素缺乏症的年輕成人的蝶鞍底部發現的小的垂體腺體，薄的垂體柄和異位的後葉。

圖6 垂體柄壓迫鞍背的矢狀位T1W圖像，導致原發性空蝶鞍患者出現輕度的高泌乳素血癥。

原發性空蝶鞍(PES)和空蝶鞍綜合徵

在流行病學上，這與女性性別(男女比例為1:5)、多次妊娠、肥胖、動脈性高血壓和中年有關。可能表現為頭痛、內分泌功能障礙和由於鄰近結構受到壓迫而引起視覺障礙。

典型的臨床表現包括頭痛和肥胖。育齡婦女可能受到月經不規律、溢乳和不育的影響。男性可發展為男性乳房發育和性功能障礙。原發性空蝶鞍由於顱內壓增高綜合徵也可伴有顱內壓增高的症狀。

原發性空蝶鞍的發病機制

妊娠可引發原發性空蝶鞍（PES）的發病。尤其是在多次妊娠中，它與垂體增生和腦脊液高壓有關。原發性空蝶鞍（PES）還與肥胖和動脈高血壓相關的腦脊液高壓有關。在最大規模的對175例患者的研究中，有58.3%的原發性空蝶鞍（PES）女性患者有多胎妊娠，49.5%和27.3%的患者有肥胖和動脈性高血壓。

原發性空蝶鞍（PES）的內分泌功能障礙

約有10%的患者存在高泌乳素血癥，通常比較輕微(小於50 ng/ml)。高泌乳素血癥通常是由於腦脊液對垂體柄的壓力增加和多巴胺抑制作用減弱所致。空蝶鞍的泌乳素的動態可能受到性腺狀態、顱內壓、神經遞質和垂體柄的完整性的影響。垂體微腺瘤引起的肢端肥大症和庫欣病很少與空蝶鞍有關。

在原發性空蝶鞍（PES）患者中垂體功能低下的患病率是不同的。在Guitelman等人的一項研究中，28%的患者發現有空蝶鞍。40%的患者存在全垂體功能低下(panhypopituitarism)， 60%的垂體功能減退的患者被診斷為部分性或孤立性激素缺乏症(partial or hormone deficiency)。

在彙總的薈萃分析中，包括4項研究，垂體功能低下的發生率為52%。30%的患者存在多項垂體激素缺乏，21%的原發性空蝶鞍（PES）患者存在孤立性垂體激素缺乏。生長激素和促性腺激素是最常見的孤立性激素不足。

對所有空蝶鞍（ES）患者都提倡進行激素檢測。如果有不確定的結果或可疑的孤立或部分刺激試驗不足，推薦進行臨床相關激素替代。

空蝶鞍（ES）患者的其他症狀包括:頭痛、視覺和神經障礙。這些症狀在顱高壓患者中更為常見。

原發性空蝶鞍的神經系統的和眼部的功能障礙

頭痛約佔80%。20%的患者可能伴有視覺障礙，甚至顱高壓伴有視乳頭水腫。

原發性空蝶鞍（PES）患者也有報告視覺障礙，包括視力惡化、視力模糊、複視、動眼神經障礙，和視神經炎。良性高顱壓時，應與眼科醫師會診，行眼科超聲檢查及計算機化視野誘發電位檢查。當視交叉疝入空蝶鞍並伴有急性視力惡化時，可採用經蝶抬高視交叉的神經外科新技術。

神經系統攻難障礙:大約40%的原發性空蝶鞍（PES）患者報告有頭暈、暈厥、顱神經功能障礙、抽搐和抑鬱。鼻漏會增加腦膜炎的風險。

對於有特發性顱內壓增高的患者，建議使用滲透性利尿劑(osmotic diuretics)或乙酰唑胺（Diamox）。對於肥胖和超重的患者，特別是伴有睡眠呼吸暫停的患者，減肥可能是有效的。神經外科技術可用於治療鼻漏，以及伴有顱內壓升高和急性視覺障礙的空蝶鞍綜合徵的一些症狀性繼發性的原因。如果診斷為垂體功能低下，應按照目前的建議進行替代，並使用多巴胺激動劑治療高泌乳素血癥。

結論

原發性空蝶鞍的來源可能是異質性的，表現形式從無症狀的偶然的放射影像學發現到有內分泌和神經眼科表現。女性、多次妊娠、肥胖、動脈性高血壓是相關的危險因素，也是良性顱內高壓綜合徵的危險因素。繼發性空蝶鞍是由引起垂體縮小的各種病理過程所致。所有患者都需進行常規的激素狀態評估和定期隨訪，因為垂體功能障礙的患病率是顯著的。