導語
體外診斷行業是醫療器械重要的細分領域，預計2019年中國體外診斷市場規模有望達到人民幣723億元，三年間年均複合增長率高達18.7%，呈現穩定高速的發展態勢。體外診斷按照檢測原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細分行業目前正處於成長期，臨床應用逐步拓展，未來市場增長潛力較大。以下對分子診斷行業的技術原理、產業鏈現狀、行業發展驅動力、臨床應用等情況進行介紹。
01 分子診斷的基本原理
基因（DNA）承載了生命的所有奧秘，分子診斷是打開精準醫療行業的金鑰匙。分子診斷可以實現對個人的基因組分析，提供個性化的診斷，在精準度上、信息密度上遠超其他診斷方式。分子診斷就是通過對基因鹼基對分析，得到基因核酸序列，判斷基因樣本是否發生變異，幫助確診、規避某些疾病。
02 分子診斷的技術平臺
分子診斷有以下幾種技術平臺：PCR（擴增技術）、FISH（熒光原位雜交）、基因芯片和基因測序。其中PCR技術主要是將極低濃度的DNA擴增放大檢測；FISH主要是基於探針和熒光素檢測特異性基因片段；而基因芯片則可一次性檢測多個基因靶點；基因測序則是在更長維度上檢測基因序列。
03 分子診斷的產業鏈現狀
分子診斷產業鏈上游主要是原料供應商，包括診斷酶、引物、反轉酶、探針等生物製品、高純度氯化鈉、無水乙醇等精細化學品以及提取介質材料；中游主要是診斷儀器耗材和試劑供應商包括羅氏、賽默飛、達安基因、科華生物、之江生物等，下游主要是使用儀器或試劑的用戶，包括醫院、第三方醫學實驗室、血站、體檢中心等。
目前，分子診斷中游的PCR儀器和基因芯片儀器已經部分實現國產化，國內生產廠家包括西安天隆科技、賽樂奇、百奧科技等。而基因測序儀器屬於高技術含量設備，技術壁壘極高，涉及機光電一體化、分子生物學、精細化學、納米科學等多個領域，以產品性能論英雄，技術升級迅速（通量、速度、準確性不斷提升，成本不斷下降），目前被國際巨頭壟斷，國內企業包括華大基因、華因康、瀚海基因等多家企業均在試水。以國內的基礎工業和科研創新水平，短期內要直接挑戰測序儀器恐怕為時尚早，但由於外資壟斷所帶來的採購試劑和測序儀器的高昂成本對國內下游企業產生了沉重的壓力，因此部分領先企業開始和國際測序工業企業合作，合作生產（類似於貼牌）測序儀，典型代表如與ThermoFisher合作的華大基因、博奧生物、達瑞生物（基於IonProton平臺）以及與Illumina合作的貝瑞基因、安諾優達。
相比上游與中游業務，我們認為基因檢測服務將長期持續被國內企業主宰，國內企業不僅在渠道、服務和醫院資源方面有巨大優勢，還因為基因檢測服務掌握大量遺傳資料，屬於敏感領域，國外企業也難以涉足，這也是國內企業在基因檢測服務領域能夠取得快速發展的原因之一。
根據中國分子診斷產業圖譜統計來看，目前國內共有約1096家分子診斷相關企業，並形成了以上海（共225家）、廣東（共143家）、四川（共80家）、浙江（共62家）、山東（共39家）、京津冀（共31家）、湖北（共31家）、江蘇（共27家）為代表的產業集聚區，其中，主營基因測序企業有647家，主營PCR企業有439家，主營基因芯片企業有98家，主營FISH企業有65家。
04 分子診斷行業發展驅動力
分子診斷的底層需求是對基因的胚系變異（遺傳性）與體細胞變異（獲得性）的檢測，行業發展驅動力是基於需求端、技術端、政策端共同促進分子診斷的臨床應用。
1.需求端：疾病預防觀念+人均收入提高+療效提升需求，催生醫療消費升級。
隨著人口老齡化的加劇與居民醫療保健意識的提升，居民對健康體檢的訴求不斷加大，進而推動由已病治療向未病預防的醫療消費升級。根據公開資料統計，自2010--2015年，中國體檢市場規模由295億元增加到940億元，CAGR=26.08%；若按照CAGR=20%估計，到2020年健康體檢市場規模將有望達到2400億元。
根據世界衛生組織推算的數據顯示，在疾病的早期階段提供精準的診斷和篩查服務，其中每投入1元，可節省下後續治療費用8.5元以及搶救費用100元的醫療支出。精確診斷的推廣使用，可以減少因誤診導致的無效花費，大幅減少醫保基金的浪費。根據國家統計局數據，自1999年到2015年，全國人均可支配收入由5854元增長到31195元，提高了5.33倍，因此檢測價格/人均可支配收入佔比不斷下降，分子診斷也因此表現出更高的性價比。
當前難治性疾病（如腫瘤、老年痴呆、骨質疏鬆等）發病原因複雜，精準醫療的應用將顛覆傳統治療方式。依託於分子診斷技術，精準醫療對疾病做出精確診斷，實現對個人的基因組分析，提供個性化的診斷，在精準度上、信息密度上遠超其他診斷方式。
2.供給端：分子診斷技術不斷更替，檢測成本下降明顯
國內體外診斷行業在2001年以前一直處於導入期，高端診斷產品（診斷儀器、試劑等）均依賴於國外進口；在2001-2010年，整體行業集中度不斷提升，國內龍頭企業在某些細分領域掌握了一定話語權，開始逐漸佈局高端診斷領域；在2010年以後，體外診斷行業的細分子行業特點不斷強化，逐漸形成了高端診斷技術代替低端技術趨勢，分子診斷在行業發展中脫穎而出。
隨著診斷技術的更新換代與業內競爭加劇，診斷技術與服務的價格不斷下降，尤其是高端診斷方法的價格下降明顯。根據北京市發改委公佈的醫療服務價格，1999年至2015年，分子診斷價格明顯下降，由480元/人次下降到250元/人次。以基因測序為例，根據NIH統計，全基因組與單基因的測序成本急速下滑。第一代測序儀基因組測序成本約1000萬美元，2013年Illumina推出HiSeqXTen後，基因組測序成本下降到1000美元以下。
3.政策端：精準醫療關乎國家戰略，分級診療推動國產替代。
精準醫療是國家戰略。《中國製造2025》提出，要提高醫療器械創新能力和產業化水平，重點產品包括高通量臨床檢驗設備和分子診斷設備等；分級診療制度提出預計未來會有20-30%的病人在社區門診和民營醫院等機構進行診療，從而帶動二三級醫院檢驗科對於體外診斷產品的採購需求；精準醫療制度指出2014年以後，NMPA等機構批准高通量測序在NPIT、PDG等生育健康領域的臨床應用試點，並計劃在2030年前我國精準醫療領域將投入600億元。
05 分子診斷的臨床應用場景
分子診斷的臨床應用場景包括無創產檢、遺傳生殖、伴隨診斷、液體活檢、基礎科研、感染性疾病等。分子診斷用於藥物研發還處於早期；在腫瘤、心血管等慢性疾病的診療方面已經進入導入期；在遺傳疾病診斷、胚胎植入前遺傳學檢測和植入前基因診斷均已經進入成長期，非上市公司包括嘉寶仁和、億康基因等；在無創產前篩查及一些傳染性疾病篩查方面已經屬於成熟期，相關企業包括華大基因、貝瑞基因、安諾優達等。
06 分子診斷是常規空間測算
1.PCR：熒光定量PCR診斷引導當前主流，數字PCR趨勢逐步清晰，預計2021年我國PCR市場規模達53.4億元。
從各代技術生命週期來看，第一代定性PCR現已基本被市場淘汰，進入衰退期；第二代熒光定量PCR是目前PCR技術的主流，已具備良好的臨床基礎，正處於成長期過渡至成熟期階段，市場增速在15%-20%之間；以熒光定量為基礎的ARMS、HRM等分化技術，現在正處於成長期，市場增速在20%以上；第三代數字PCR是最先進技術及未來發展方向，目前臨床應用尚未成熟，處於導入期，市場增速約在10%-15%之間。
就國內市場而言，PCR診斷市場規模佔分子診斷市場規模的比例超過30%，預計未來3-5年內PCR仍是主流的分子診斷技術。2017年我國PCR市場規模達到32.67億元，根據對感染性疾病、血篩、腫瘤伴隨診斷市場的需求合算，保守估計到2021年，國內市場PCR規模將達到53.4億元，CAGR=13.1%。
2.基因芯片：預計2020年全球基因芯片市場規模將達184億美元，國內中游試劑與儀器率先實現產業化，國內市場預計佔比不到10%。
基因芯片產業鏈可劃分為上游原材料、中游製造、下游應用三部分，上游原材料包括芯片基片、點樣樣品、探針製備等，其中國外企業（ThermoFisher、Centrillion、Agilent）壟斷了上游原位芯片、芯片打印技術；中游製造主要包括基因芯片診斷試劑盒和基因芯片儀器，國內企業目前主要集中在中游試劑生產與儀器組裝；下游應用市場主要為醫療機構、第三方檢驗機構等。
據不完全統計，國內進行基因芯片業務的公司主要分為三類：一是外資企業，主要有Illumina等老牌企業，他們進入行業較早，基因芯片研發技術成熟；二是國家級科研中心，他們以科研為主，產業化發展緩慢；三是部分民營企業，主要有北京博奧、百傲科技、賽樂奇等，憑藉自主研發技術率先推廣基因芯片的產業化，因此能夠掌握核心技術的頭部企業依然將有著較為明顯的競爭優勢。
預測來看，2010年至2016年，全球基因芯片市場規模由7.6億美元增長到61.8億美元，CAGR=41.81%；預計2020年將達到184億美元，2016-2020年均複合增長率為31.36%。我國基因芯片市場規模還比較小，預計佔全球市場份額不到10%。
3.基因測序：生育檢測市場百億規模，腫瘤液態活檢市場預計千億規模
二代測序的原理豐富多樣，但共同的特點是海量的測序反應同時進行，擁有遠大於一代測序的速度和通量，同時成本卻低得多。二代測序的出現和不斷優化，使基因測序成本下降到前所未有的水平，速度和數據量卻有極大上升，帶來了基因組學研究的深遠變革，基因測序也大範圍應用到科研之外的多個領域，特別是在醫療診斷方面發揮了更大的作用，其中醫療診斷領域應用最廣的兩個領域是生育健康領域和腫瘤領域。
基因測序在生育健康相關方面的應用主要有無創產前檢測（NIPT）、植入前胚胎遺傳學診斷（PGD/PGS）、遺傳疾病風險檢測等。其中NIPT是當前市場規模最大、最成熟的領域。據統計，全球NIPT測序市場規模在7.5億美元左右。我國是出生缺陷高發國家，但目前產前篩查的覆蓋面尚不足孕婦人群10%，NIPT覆蓋人群更是有限。據估計，如按國內NIPT市場滲透率僅5-10%，以單價2000元/例計算，國內NIPT市場當前規模在18-35億人民幣之間。作為一項對產婦有重大意義的檢測，未來其滲透率完全有可能達到30%，則市場規模也可達到130億元以上。隨著各地不斷有建議和輿論推動NIPT納入醫保，我們認為這一進程將成為行業進一步壯大的催化劑。
輔助生殖診斷（如PGD、PSD）原理和目的與NIPT類似，但檢測對象為胚胎，採用單細胞全基因組擴增技術和全基因組低覆蓋度高通量測序技術，通過採集胚胎活檢細胞以及家系的外周血樣本，對樣本進行檢測生物信息學軟件分析，可準確分析胚胎染色體數目及結構異常情況以及判斷胚胎是否遺傳了父母的致病突變。按照每次胚胎篩查/診斷2500元計算，我國潛在市場約80億元。
在腫瘤領域，目前診斷和研究都依賴於活檢獲取的腫瘤組織，活檢是臨床診斷的“金標準”和最終診斷手段，但活檢組織來源於手術和穿刺，存在諸多侷限。第一，活檢帶來創傷和併發症風險且一般不能反覆進行；第二，有相當比例的病人不能或不宜進行手術，或是很難進行穿刺獲取相應部位的腫瘤組織標本；第三，腫瘤組織具有高度異質性，單次獲取特異組織進行活檢並不能全面地獲取腫瘤組織狀況和進展信息；第四，活檢一般源於影像學診斷的指導，影像在早期診斷或篩查方面不具備優勢。因此，用靜脈血液樣本替代腫瘤組織，對循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等多種指標進行分析，並用來對癌症進行篩查檢測的“液體活檢”技術迅速發展並受到醫學界和商業界的密切關注。測序技術能提供高度的靈敏性和巨大信息含量，與液體活檢技術結合，檢測血液中的腫瘤信息，在提升檢測靈敏度的同時，更使早期檢測篩查成為了可能。
PiperJaffray預計，在2026年全球腫瘤液體活檢市場規模有望達到286億美元，其中早期篩查市場規模150億美元、指導治療方案市場規模17億美元、治療監測市場規模50億美元、復發監控市場規模69億美元。《2017年中國腫瘤登記年報》顯示，40歲以後癌症發病率快速上升，按預計壽命85歲計算，人一生中患癌風險高達36%，我們以此為預測基準進行未來市場空間估計。根據中國人口統計來看，全國40歲以上人口超過5億，預期腫瘤液體活檢的滲透率為1%-2%，腫瘤液體活檢市場空間的樂觀、中性、悲觀估計分別約為1500億元、1125億元、750億元。
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