晋武帝初以父勋，封北平亭侯。迎立常道乡公曹奂，迁中抚军， 进封新昌乡侯，拜为抚军大将军、 晋国世子。 咸熙二年（265年），拜为相国，袭封晋王。之后，他逼迫魏元帝曹奂禅位，建立晋朝，建都洛阳，年号“泰始”。此后，骄奢淫逸，怠惰政事，分封诸王。
由于，晋武帝在立嗣上的失误，晋国爆发了史无前例的重大叛乱——八王之乱。此次叛乱整整持续了十六年，即使后来叛乱被平定，但是，经此一难的晋国也是元气大伤，再难遏制住周边国家的发展壮大。一时间，诸多少数民族接连在中原宝地登基称帝，肆无忌惮地挑战着晋国的霸权。
与此同时，晋国内部的军阀们也与司马氏一族离心离德，想要趁此机会割据一方，慢慢脱离晋王朝的统治。各个势力齐头并进，晋国只能装聋作哑，将精力都放在江南一带。相对于其它地区，晋国在江南一带的统治还算稳固。在名士王导、王敦等王氏家族的拥护下，琅琊王司马睿登上了皇位，是为晋元帝。
虽然，东晋人才济济，但是，司马皇族的势力在叛乱后，已所剩无几了。晋元帝司马睿虽然坐稳了江南这半壁江山，但是，他心中明白，自己在江南没有什么声望，若想服众，就必须重用王氏家族。于是，晋元帝摆出了一副礼贤下士的姿态，不仅任王导为丞相，还在登基大典上隆重地邀请他同升御座。
当时，朝野上下皆有“王马共天下”的说法，正是这种臣强君弱局势的真实写照。晋元帝以王导为文臣之首，以王敦为武将之首，让其担任大将军、江州牧，封汉安侯，并且，想要通过王氏家族来稳固政权。王敦掌控长江中上游的军队，统辖州郡，自收贡赋，可以说，对东晋政权造成极大威胁。
关于王敦，有一则小故事，话说，王敦与公主成亲不久，在公主府中如厕，看到漆箱里盛着很多干枣。他以为是厕所里摆设的果品，便顺手拿起来吃，竟将干枣全部吃光。其实这些干枣是用来塞鼻孔，防臭味的。等王敦出来后，又有婢女端来金澡盘、琉璃碗，里面分别盛着水与澡豆，让他净手。
但是，他却以为这是干粮，于是，便将澡豆倒进水里喝掉了。看到这里，婢女们全都掩口而笑，以至于， 后世以“澡豆为饭”形容一个人没见过世面的窘态。从这里，我们也可以看出，王敦这个人确实是一个“粗人”。但是，“粗人”往往也有其“心细”的一面。
刚开始的时候，晋元帝确实如愿以偿地坐稳了皇位。但是，王敦在军中威风惯了之后，便开始藐视起司马氏来。
晋元帝敏锐地察觉到了这一点，于是，决定扶持王氏家族的敌对力量，以此，来实现政治上的牵制。不料，敏感的王敦意识到晋元帝有收权的想法后，当机立断地先发制人。永昌元年(332年），他以清君侧的名义起兵武昌，没过多久便攻入京城，生擒了晋元帝。
王氏家族把持朝政已久，朝臣们见到王敦无不唯唯诺诺，没有一个人敢出言反对。晋元帝削权不成反被软禁，不到一年便在悲愤中驾崩了。王敦虽然敢囚禁当朝皇帝，但是，他知道万不可贸然称帝，以免背上篡逆的千古恶名。为了稳定政局，他假意支持皇太子司马绍即位，是为晋明帝。
新君即位后，王敦知道清算自己只是早晚的事。他不敢苛求明帝原谅自己，只想着能够继续保全王氏家族的富贵。但还没等王敦有所行动，他身上就患上了重病，没有几天可活了。弥留之际，王敦唤来自己的部下，将自己对身后事的安排和盘托出：
“我深思熟虑后，有上中下三策来应对当今的状况。上策是解散我的军队，让王氏家族坚定地拥护司马皇族，并积极地入朝为官；中策是你们率军退守武昌，保存实力。朝廷见我们势大，必不敢诛杀我族。你们在武昌对朝廷表面遵从，进贡如常，朝廷必能保我族人富贵；下策就是现在谋反，另立朝廷。”
王敦不愧是东晋首屈一指的名士，晋明帝即位后，他已将政局看的明明白白，这就是他“心细”的一面。话说，司马氏在风雨飘摇中开创东晋，即使与王氏家族有说不清的恩怨，也只能继续依仗他们来坐稳江山。如果，此时将兵权解散，给司马氏以足够的尊重，那么，就能让两大家族携手共进。
况且，司马家族虽然不复往日的荣光，但是，皇族之名仍是当之无愧。谁要在此时明目张胆地改朝换代，势必要成为众矢之的。王氏家族的一家独大已经引起了其他势力的极度不满，大有联合在一起针对王氏的架势。更令王敦担忧的是，王氏家族也并不是铁板一块。
这其中，宰相王导就一直反对王敦的军事行动，为此，王敦还屠杀了不少自己的族人。因此，从大局来看，王敦的想法是完全正确的。可惜的是，王敦的部下鼠目寸光，根本无法遏制住对皇权的渴望。王敦死后，他们便迫不及待地向晋王朝发动战争。
王敦所料不错，战争一开始，各方势力便打着平叛的旗号来共同围剿王敦的军队。而文臣中德高望重的王导，在战争之初便毅然同王敦军队划清了界限。没过多久，王敦的军队便被击溃。晋明帝见叛军大势已去，于是，便开始了对王敦一脉的清算。最终，王敦的后人全部被杀，王敦一脉从此绝迹。
晋明帝对王敦的仇恨压抑已久，在杀光了王敦的家人后，他甚至还把王敦从棺材中拉出来，让尸体跪在大街上谢罪。可叹王敦精心谋划了身后之事，却落了个满门抄斩的结局。他英雄一世，不料却被部下狠狠地坑了一手。早知如此，王敦还不如强制令部下按上策行事呢。
【《晋书·卷九十八·列传第六十八》、《晋书·帝纪第三》、《资治通鉴·晋纪》】
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