公元313年，晉愍帝即位，以司馬睿為侍中、左丞相、督陝東諸軍事，命其率兵赴洛陽勤王。當時，司馬睿正開拓江南，根本無意北伐，但是又不能公開反對，所以只給了祖逖少量的物資，讓其自行募兵北伐。祖逖毅然從京口渡江北上，並在大江之中，擊楫中流，立誓要掃清中原。祖逖暫駐淮陰，起爐冶鐵，鑄造兵器，招募到士兵二千多人。
公元317年，祖逖進駐蘆洲，派參軍殷乂去聯絡佔據譙城的張平、樊雅二人。殷乂卻看不起張平，張平怒殺殷乂，並擁兵固守，與北伐軍對抗。
祖逖攻城不下，遂使用離間計，引誘張平部將謝浮。謝浮借與張平商討軍情之機，殺死張平，率眾歸降，祖逖得以進據太丘，但因軍中缺乏糧草，處境艱難。
張平死後，樊雅仍佔據譙城。樊雅趁夜襲擊祖逖的軍營，祖逖軍中大亂。祖逖沉著指揮，督護董昭英勇殺敵，終於擊退樊雅。此戰祖逖損失不小，於是向蓬塢堡主陳川、南中郎將王含求援。
陳川、王含分別派部將李頭、桓宣率軍助戰。祖逖又派桓宣去勸降樊雅，經過桓宣的勸解，樊雅遂出城歸降。
收復譙城之後，桓宣率部返回。此後，石虎率軍圍困譙城，王含又遣桓宣來救。石虎聞聽桓宣前來，撤軍而退。桓宣於是留在譙城，協助祖逖征討不肯歸附的塢堡武裝。
公元318年，司馬睿在建康稱帝，建立東晉，是為晉元帝。當初李頭在征討樊雅時，因公受到祖逖的禮遇，便有了歸順祖逖的想法。陳川聞知大怒，殺死李頭，李頭的部下心灰意冷，有四百多人投奔了祖逖。陳川更加惱怒，派魏碩攻擊祖逖，結果被祖逖派兵擊潰。陳川這才清醒過來，害怕被祖逖責罰，便率部歸附後趙石勒。
公元319年四月 ，祖逖在蓬關進攻陳川，石勒派石虎率兵五萬救援，兩軍在浚儀交戰，祖逖兵敗，撤退到梁國駐紮。
石勒又派桃豹率兵到達蓬關，祖逖害怕陷入重圍，於是率軍退守淮南。
石虎將陳川部眾五千戶遷徙到襄國，留下石豹守衛蓬陂，祖逖再次進軍進駐譙城。
公元319年十月，祖逖派陳超攻打桃豹沒有成功。十一月，石勒自立為趙王。
石虎派桃豹據浚儀，屯兵西臺，從南門出入，祖逖則派韓潛據東臺，由東門出入，兩軍相持四十日。
祖逖收到消息，石勒部將劉夜堂用一千頭驢運糧食給桃豹，派部將韓潛、馮鐵等部在汴水截擊，將糧食全部劫走。桃豹聞訊，連夜退兵東燕城。
祖逖乘勝進軍，派韓潛進屯封丘，進逼桃豹，自己統兵鎮守雍丘。並屢次派兵截擊後趙軍，後趙很多城鎮紛紛叛趙歸晉。石勒聞聽桃豹戰敗，深知祖逖安撫民眾能力了得，不敢武力進攻，遂於祖逖交好，兩國邊境暫得和平。
祖逖聽聞王敦跋扈，朝廷內部矛盾日益尖銳的消息，擔心內亂爆發，北伐難成，以致憂憤而終，時年五十六歲。祖逖死後，其弟祖約接掌部眾。公元322年，後趙奪取東晉的襄城、城父，圍攻譙郡。祖約因抵擋不住，便退守壽春，祖逖收復的土地又最終被後趙攻陷。
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