公元313年，晋愍帝即位，以司马睿为侍中、左丞相、督陕东诸军事，命其率兵赴洛阳勤王。当时，司马睿正开拓江南，根本无意北伐，但是又不能公开反对，所以只给了祖逖少量的物资，让其自行募兵北伐。祖逖毅然从京口渡江北上，并在大江之中，击楫中流，立誓要扫清中原。祖逖暂驻淮阴，起炉冶铁，铸造兵器，招募到士兵二千多人。
公元317年，祖逖进驻芦洲，派参军殷乂去联络占据谯城的张平、樊雅二人。殷乂却看不起张平，张平怒杀殷乂，并拥兵固守，与北伐军对抗。
祖逖攻城不下，遂使用离间计，引诱张平部将谢浮。谢浮借与张平商讨军情之机，杀死张平，率众归降，祖逖得以进据太丘，但因军中缺乏粮草，处境艰难。
张平死后，樊雅仍占据谯城。樊雅趁夜袭击祖逖的军营，祖逖军中大乱。祖逖沉着指挥，督护董昭英勇杀敌，终于击退樊雅。此战祖逖损失不小，于是向蓬坞堡主陈川、南中郎将王含求援。
陈川、王含分别派部将李头、桓宣率军助战。祖逖又派桓宣去劝降樊雅，经过桓宣的劝解，樊雅遂出城归降。
收复谯城之后，桓宣率部返回。此后，石虎率军围困谯城，王含又遣桓宣来救。石虎闻听桓宣前来，撤军而退。桓宣于是留在谯城，协助祖逖征讨不肯归附的坞堡武装。
公元318年，司马睿在建康称帝，建立东晋，是为晋元帝。当初李头在征讨樊雅时，因公受到祖逖的礼遇，便有了归顺祖逖的想法。陈川闻知大怒，杀死李头，李头的部下心灰意冷，有四百多人投奔了祖逖。陈川更加恼怒，派魏硕攻击祖逖，结果被祖逖派兵击溃。陈川这才清醒过来，害怕被祖逖责罚，便率部归附后赵石勒。
公元319年四月 ，祖逖在蓬关进攻陈川，石勒派石虎率兵五万救援，两军在浚仪交战，祖逖兵败，撤退到梁国驻扎。
石勒又派桃豹率兵到达蓬关，祖逖害怕陷入重围，于是率军退守淮南。
石虎将陈川部众五千户迁徙到襄国，留下石豹守卫蓬陂，祖逖再次进军进驻谯城。
公元319年十月，祖逖派陈超攻打桃豹没有成功。十一月，石勒自立为赵王。
石虎派桃豹据浚仪，屯兵西台，从南门出入，祖逖则派韩潜据东台，由东门出入，两军相持四十日。
祖逖收到消息，石勒部将刘夜堂用一千头驴运粮食给桃豹，派部将韩潜、冯铁等部在汴水截击，将粮食全部劫走。桃豹闻讯，连夜退兵东燕城。
祖逖乘胜进军，派韩潜进屯封丘，进逼桃豹，自己统兵镇守雍丘。并屡次派兵截击后赵军，后赵很多城镇纷纷叛赵归晋。石勒闻听桃豹战败，深知祖逖安抚民众能力了得，不敢武力进攻，遂于祖逖交好，两国边境暂得和平。
祖逖听闻王敦跋扈，朝廷内部矛盾日益尖锐的消息，担心内乱爆发，北伐难成，以致忧愤而终，时年五十六岁。祖逖死后，其弟祖约接掌部众。公元322年，后赵夺取东晋的襄城、城父，围攻谯郡。祖约因抵挡不住，便退守寿春，祖逖收复的土地又最终被后赵攻陷。
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