在過去的10至15年中，癌症基因組測序的發展已鑑定出許多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....這些發現使癌症學家們不斷努力研發出一代又一代針對這些基因突變的靶向藥物，使得癌症患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質量更高。

然而，作為人類癌症中最常出現突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發現至今的30多年裡，還沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物。

而在2019年，針對KRAS這一靶點的抑制劑出現了兩項重大突破，雙箭齊發，將讓”不可成藥“的魔咒將成為歷史。

癌症難以攻克的堡壘-Kras基因

KRAS突變是最致命的癌症生長和發展的初始驅動遺傳因子之一。表現出這種突變的患者通常預後較差，並且對護理標準治療的抵抗力很差。據統計，KRAS基因突變出現在近：

90%的胰腺癌中，

30-40%的結腸癌中，

15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。

儘管幾十年前研究人員就已經將KRAS確定為癌症的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質。這是因為這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合並損害其功能。

KRAS突變會產生連續生長信號，在信號傳導途徑的鏈反應中從一種蛋白質傳遞到下一種蛋白質。

超過六種信號通路來自KRAS，如果一個受損，其他的可以修復或規避它。

這可能是為什麼阻斷一種KRAS信號通路的藥物可以減緩癌細胞的生長，但通常不能殺死它們。

近期，研究發現，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細胞肺癌腺癌中最常見的個體KRAS突變，佔14％，大腸腺癌佔5％，胰腺癌佔2％。

KRAS G12C突變頻率

雙箭齊發，破除魔咒！

經過30年的不懈努力，2019年，兩款針對KRAS G12C這一特定的亞突變靶點的藥物療法紛紛登上了Nuture，Science等頂級期刊，並在ASCO,AACR腫瘤學盛會上發表，取得了突破性的成就，可使小鼠腫瘤消失，並使肺癌患者的腫瘤縮小，雖然這些藥物還未確定是否能增加癌症患者的壽命，但目前已公佈的數據足以讓醫學界振奮。

一，攻破Kras堡壘--新型小分子藥物AMG510疾病控制率達100%！

• 經過三十年的研究，AMG 510是第一個達到臨床階段的KRAS G12C抑制劑！
• 首次人體結果顯示KRAS突變實體瘤的初步安全性，耐受性數據和抗腫瘤活性！

FDA批准AMG 510孤兒藥物指定用於KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。

Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實體瘤可供評估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實體瘤。

重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創下史上新高，達到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對於無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉奇蹟！5例部分緩解的患者仍在繼續服藥中（7.3-27.4周），最長的已經超過27周。

AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食慾下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和噁心，沒有發現劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。

一位為55歲男性NSCLC患者，既往嘗試了幾乎所有的治療方案，（包括化療、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）均以失敗告終，後用AMG510（360mg），腫瘤縮小了67%，並且在用藥18周時達到完全緩解，病灶完全消失。

研究人員報告說，除阻斷KRAS（G12C）蛋白外，AMG510還刺激稱為T細胞的免疫細胞攻擊腫瘤。當與PD-1抑制劑（可消除T細胞的制動作用）組合使用時，10只小鼠中的9只腫瘤都消失了。

MRTX849橫空出世，對肺癌，結直腸癌初顯成效

另一家公司Mirati在AACR期刊《癌症發現》上的一篇論文中也報告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性。

目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症類型患者。試驗結果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被評估：

• 在接受最高劑量治療的患者中，3/5能被評估的NSCLC患者，和1/2能被評估的CRC患者達到部分緩解，其它患者病情穩定。
• 在接受所有劑量治療的患者中，3/6能被評估的NSCLC患者，和1/4能被評估的CRC患者達到部分緩解。

一位61歲的女性患者，被診斷為晚期非小細胞肺癌，復發後，嘗試了包括卡鉑/培美曲塞，selumetinib，卡鉑/吉西他濱，吉西他濱單藥治療，派姆單抗，長春瑞濱，伊立替康和紫杉醇等八種化療方案，均無效。基因檢測後顯示KRAS G12C突變，接受MRTX849治療2週期後，初次掃描結果顯示，腫瘤減少62％。治療前頸部有可觸摸的腫塊，治療1周變小且觸摸不到，患者精神和體力明顯改善。目前患者仍在治療中。

試驗尚未確定最大耐受劑量，Mirati公司可能探索更高的用藥劑量。目前，該公司開始擴展接受劑量為600 mg每日兩次的MRTX849治療的患者群。

攻破Kras堡壘，勝利在望！

除了Mirati公司的MRTX849和安進公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長並延長存活時間。

用曲美替尼和羥氯喹治療移植了胰腺腫瘤的小鼠，結果顯示腫瘤一致消退。

這種聯合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實，這位患者在手術後，接受了幾次化療，但不幸的是癌症復發並轉移了，目前已經沒有很好的治療方案，

Hydroxychloroquine（羥氯喹）和trametinib（曲美替尼）分別被美國食品和藥物管理局批准用於治療瘧疾和黑色素瘤。

這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫生震驚的是，奇蹟出現了，2個月內，患者的胰腺癌標誌物CA 19-9的血液水平下降了95％。4個月後，他體內的癌症數量減少了50％。

對於胰腺癌來說，這是一個非常了不起的反應！

用曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療胰腺癌患者導致腫瘤標誌物癌抗原19-9（CA19-9）和總體

由於KRAS基因在近30％的癌症中發生突變，包括結腸直腸癌和肺癌，這種方法可能適用於很多人。

這項研究結果目前開展兩項臨床試驗：一項已經招募參與者，另一項預計將在不久的將來推出。詳情可致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢。

專家表示，對於病情嚴重的癌症患者，任何藥物超過35％的應答率將被視為一項重要突破。史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問世，從此，無論是肺癌還是其他癌症如結直腸癌、胰腺癌等又將多了一個有治療希望的檢測靶點！我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大眾！