醫脈通導讀
細菌感染是導致慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的重要誘因。但患者個體差異很大，為規範抗菌藥物使用，國際呼吸雜誌編輯部組織編寫了本共識。
主要推薦意見包括
（1）輕度AECOPD患者、無膿痰者暫不給予抗菌藥物，但應嚴密觀察病情變化，出現膿痰時應實施抗感染治療。
（2）應結合疾病危險分層和銅綠假單胞菌感染風險制定抗感染方案。
➢除高度耐藥地區外，單純慢性阻塞性肺疾病患者可選用大環內酯類、第一代或第二代頭孢菌素等治療；
➢複雜慢性阻塞性肺疾病無銅綠假單胞菌感染風險者可選用阿莫西林/克拉維酸，也可選用左氧氟沙星或莫西沙星口服或靜脈治療；
➢有銅綠假單胞菌感染風險患者如能口服則可選用環丙沙星或左氧氟沙星，需要靜脈用藥時可選擇抗銅綠假單胞菌的β-內酰胺類或聯合左氧氟沙星；
➢AECOPD繼發醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎，經驗性抗感染治療策略需依據所在醫院的醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎病原譜及藥敏結果制定，根據後續微生物資料調整目標治療，常需要聯合用藥。
（3）一般感染抗感染療程5~7d，複雜感染（合併肺炎、支氣管擴張及耐藥菌感染等）適當延長至10~14d。
AECOPD是絕大多數慢阻肺患者死亡的獨立危險因素，其防治水平直接影響患者生存。
根據臨床表現與所需治療層次不同，AECOPD分為三度。
（1）輕度：僅使用短效支氣管擴張劑治療；
（2）中度：需要短效支氣管擴張劑聯合抗菌藥物，部分患者需加用口服糖皮質激素治療；
（3）重度：需要住院或急診就診，可能合併急性呼吸衰竭。
AECOPD的誘因
1. AECOPD與病毒感染
上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常見的誘發因素，約佔50%左右，常見病毒為鼻病毒/腸病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等，人偏肺病毒和博卡病毒較少見。2017年慢性阻塞性肺疾病全球創議(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD)報告指出病毒感染是AECOPD的主要觸發因素，而且比細菌感染誘發的AECOPD 更嚴重，持續時間長，且易反覆發作。約25%的AECOPD住院患者存在病毒和細菌混合感染，其病情重，住院時間長。
2. AECOPD與細菌感染
（1）國內外AECOPD 患者下呼吸道分離菌差異較大
細菌感染是AECOPD常見誘因。新菌株感染引起氣道炎症加劇，氣流阻塞進一步加重。約40%~60%AECOPD患者痰液中可以分離出細菌。
（2）不同嚴重程度AECOPD 患者呼吸道分離菌存在差異
①無預後不良危險因素的患者以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌為主
②具備下列任一預後不良危險因素的中重度患者以腸桿菌科細菌及產β-內酰胺酶細菌為主。
➢預後不良危險因素包括：年齡≥65歲；
➢第1秒用力呼氣容積佔預測值百分比（FEV1%pred）≤50%
➢每年急性加重次數≥2次；
➢合併心臟疾病；需持續氧療等。
③應用機械通氣，尤其是有創通氣患者非發酵菌、腸桿菌科細菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等多重耐藥菌增多。
（3）季節、病毒感染對細菌感染的影響
一項在7個亞洲地區進行的研究顯示，慢性支氣管炎急性加重患者病原學分佈呈季節性變化。
（4）常見耐藥菌與影響因素
我國重症AECOPD多重耐藥菌分離率不斷升高。既往抗菌藥物治療、氣管內插管、長期吸入或全身性皮質類固醇使用以及嚴重肺功能損害是多重耐藥菌感染的獨立危險因素。非發酵革蘭陰性桿菌和革蘭陰性腸桿菌是AECOPD最常見的多重耐藥菌。
3. AECOPD與非典型病原體感染
非典型病原體包括肺炎衣原體、肺炎支原體和軍團菌。由於研究結果存在較大差異，非典型病原體在AECOPD的致病作用尚難確定。
4. AECOPD與真菌感染
反覆住院AECOPD患者下呼吸道可檢出麴黴和念珠菌，但臨床中需根據臨床症狀、影像學及疾病嚴重程度綜合判斷區分定植與致病。除非血培養念珠菌陽性，反覆痰培養陽性， 且伴有肺炎表現，AECOPD侵襲性念珠菌感染的診斷與用藥應非常謹慎。
5. AECOPD與非感染性因素
氣道炎症也可以由非感染性因素引起，如吸菸、空氣汙染、吸入變應原等。此外，尚有約20% AECOPD 患者誘因不明。
AECOPD病原學檢測及其意義
1. 細菌塗片及培養
門診患者痰培養可行性差，不推薦常規進行。膿性或黏液膿性痰的住院患者則應在開始抗菌藥物治療前留取合格呼吸道標本進行塗片及細菌培養。AECOPD患者僅限於疑似合併特殊病原(如麴黴、病毒、耶氏肺孢子菌、結核分枝桿菌等)感染時，才有必要行支氣管鏡取樣送檢。
2. 生物學標記物檢測
（1）細菌感染相關生物學標記物
降鈣素原（PCT）和C反應蛋白（CRP）是重要的感染生物學標記物。PCT指導用藥可減少抗菌藥物的過度使用及由此帶來的不良反應。PCT明顯升高的AECOPD患者往往伴隨有較高的急性加重頻率、住院風險及病死率；CRP 明顯升高也可以作為AECOPD 病情變化和預後評估指標，但其對AECOPD 感染的預測價值不如PCT。血清IL-6、IL-8對預測細菌感染引起AECOPD也有參考意義。
（2）真菌感染相關生物學標記物
半乳甘露聚糖（GM）為麴黴細胞壁成分。GM 試驗可以用於AECOPD 合併麴黴感染的判定及治療後療效監測。但其對AECOPD合併侵襲性肺麴黴感染的診斷價值仍有待進一步研究。
（3）非典型病原體感染相關生物學指標
血清學檢測的滯後性影響了其臨床應用，非典型病原體是否為AECOPD 的誘因，以及是否可以作為抗菌藥物選擇依據有待進一步研究。
（4）微生物基因檢測法
目前僅限於非常見微生物檢測，如特殊病毒、非典型病原體、耶氏肺孢子菌等。
3. 影像學檢查
建議住院AECOPD患者常規行胸部影像學檢查，必要時行高分辨率CT檢查。
近年來抗病毒藥物治療尚未取得顯著進展，除流感病毒外，臨床上不主張經驗性抗病毒治療。
①神經氨酸酶抑制劑
➢奧司他韋
口服神經氨酸酶抑制劑，在發病48h 內使用，可降低病死率50%。每次75mg，2次/d，療程5d，重症病例劑量可加倍，療程可延長，不良反應無明顯差異。
➢帕拉米韋
對於季節性流感有效，靜脈使用帕拉米韋300mg或600mg的療效均不劣於口服奧司他韋，目前臨床應用數據有限，應嚴密觀察不良反應。
②M2受體抑制劑
包括金剛烷胺和金剛乙胺2種。美國疾病控制與預防中心指出，甲型流感病毒中>99%的H3N2、季節性H1N2、新甲型H1N1流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，不建議使用。
③非核苷酸類抗病毒藥物
WHO 《新型H1N1流感藥物治療指南》認為尚無充分的療效與安全性證據，因而尚未推薦使用。
（1）抗菌藥物的應用指徵
建議 ：
①AECOPD患者出現膿痰（呼吸困難加重、痰量增加和痰液變膿3個症狀同時出現，或僅出現包括膿痰在內的任何2個症狀）需抗菌藥物治療；
②嚴重AECOPD需要機械通氣支持患者給予抗菌藥物治療；
③無膿痰者加強支氣管擴張劑霧化吸入治療，暫不給予抗菌藥物，但應密切觀察病情變化，一旦出現肺部溼囉音、痰量增多、喘息加重等感染跡象應酌情加用抗菌藥物。
①預後不良危險分層與銅綠假單胞菌感染風險評估
②不同嚴重程度AECOPD 患者下呼吸道分離菌有顯著差異
③推薦對於社區發病的AECOPD患者需評估銅綠假單胞菌感染危險因素並進行分層治療
銅綠假單胞菌感染危險因素包括：
➢近1年住院史；
➢經常(>4次/年)或近期(近3個月內)抗菌藥物應用史；
➢極重度慢阻肺(FEV1%pred<30%)；
➢應用口服糖皮質激素(近2周服用潑尼松>10mg/d)；
➢既往分離培養出銅綠假單胞菌
④根據危險分層和銅綠假單胞菌感染風險制定抗感染方案，見圖1。
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；FEV1%pred為第1秒用力呼氣容積佔預計值百分比
圖1 AECOPD危險因素分層與經驗性抗菌藥物使用
（3）抗菌藥物的應用途徑和療程
首選口服治療。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效。輕中度AECOPD患者抗菌藥物療程為5~7d，療程延長並未發現臨床獲益。重度AECOPD、合併支氣管擴張症、機械通氣患者銅綠假單胞菌和耐藥菌感染風險明顯增高，抗菌藥物療程可適當延長，明確銅綠假單胞菌感染療程可延長至10~14d。
（4）抗感染療效評估
呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效。抗感染治療既要關注短期療效，又要將細菌負荷降低到低水平，以減少患者未來急性加重風險，延長緩解期。
初始經驗治療反應不佳的原因可能與以下因素有關：
①糖皮質激素與支氣管擴張劑使用不規範；
②初始治療未能覆蓋感染病原微生物，如銅綠假單胞菌、耐藥肺炎鏈球菌、其他非發酵菌和金黃色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)]；
③麴黴感染；
④併發院內感染。
因此，應定期進行下呼吸道微生物檢查，結合胸部影像學改變、痰液性狀綜合分析，調整治療方案。
（5）AECOPD繼發醫院獲得性肺炎(HAP)與VAP
①抗感染指徵
AECOPD患者住院48h後新出現發熱超過38.0 ℃、膿性氣道分泌物或外周血白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L 等感染表現，同時胸部X線或CT檢查顯示新出現滲出樣病變，排除其他疾病後，可考慮診斷HAP，機械通氣患者考慮VAP，應給予經驗性抗感染治療或目標治療。
②AECOPD 繼發多重耐藥菌感染處理策略
➢非發酵菌
對於泛耐藥銅綠假單胞菌感染，還可選擇以多黏菌素為基礎的聯合治療方案，如多黏菌素聯合抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類、環丙沙星或磷黴素。對於全耐藥銅綠假單胞菌感染，甚至需要選擇以多黏菌素為基礎的三聯治療：多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類+環丙沙星、多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類+磷黴素(表1)。
表1 AECOPD銅綠假單胞菌感染治療藥物
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h為每8小時1次；q12h為每12小時1次；q6h為每6小時1次；qd為每日1次
對於多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，聯合治療方案包括：舒巴坦及其合劑+多黏菌素，或替加環素，或多西環素，或碳青黴烯類；多黏菌素+碳青黴烯類；替加環素+碳青黴烯類，或多黏菌素；舒巴坦及其合劑+多西環素+碳青黴烯類；舒巴坦及其合劑+替加環素+碳青黴烯類；亞胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素，或妥布黴素(表2)
表2 AECOPD鮑曼不動桿菌感染治療藥物
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h為每8小時1次；q6h為每6小時1次；q12h為每12小時1次
嗜麥芽窄食單胞菌對多種抗菌藥物固有耐藥，聯合用藥方案均為基於SMZ/TMP，如SMZ/TMP+替卡西林/克拉維酸，或頭孢哌酮/舒巴坦，或氟喹諾酮類，或四環素類，或頭孢他啶，或多黏菌素(表3)
表3 AECOPD嗜麥芽窄食單胞菌感染治療藥物
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；SMZ為磺胺甲惡唑；TMP為甲氧苄啶；q4h為每4小時1次；q6h為每6小時1次；q8h為每8小時1次；q12h為每12小時1次
➢腸桿菌科細菌
腸桿菌科細菌包括埃希菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等。這些菌屬耐藥機制相仿，主要為產ESBLs、產頭孢菌素酶及碳青黴烯酶，導致細菌對頭孢菌素、碳青黴烯類耐藥。同時，這些細菌還易出現多重耐藥，常同時對喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物耐藥
表4 AECOPD腸桿菌科細菌抗感染治療藥物
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；q12h為每12小時1次；q8h為每8小時1次；q6h為每6小時1次；qd為每日1次
➢MRSA
MRSA 感染多采用單藥治療，目前聯合治療缺乏足夠臨床證據。治療可選擇見表5。
表5 AECOPD MRSA感染抗感染治療藥物
注：AECOPD為慢性阻塞性肺疾病急性加重；MRSA 為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VISA 為萬古黴素中度耐藥金黃色葡萄球菌；hVISA為萬古黴素異質性中介金黃色葡萄球菌；q8h為每8小時1次；q12h為每12小時1次；qd為每日1次
AECOPD患者痰液分離念珠菌基本為定植菌，不能作為應用抗真菌治療的依據。慢阻肺患者麴黴感染主要有2種情形：一是穩定期慢阻肺合併亞急性壞死性肺麴黴病，不屬於本共識討論範圍；二是AECOPD繼發侵襲性支氣管-肺麴黴病。後者病死率高，需積極治療。常用藥物包括兩性黴素B、伏立康唑、泊沙康唑及卡泊芬淨。其中伏立康唑為美國感染疾病學會《肺麴黴病治療指南》推薦首選藥物，首劑6mg/kg，每12小時1次，序貫4mg/kg，每12小時1次，直至臨床改善，序貫口服伏立康唑片200mg，每12 小時1 次，或改口服伊曲康唑400~600mg，直至臨床和影像表現都穩定或消失。如選擇兩性黴素B，首劑0 02~0 1mg/kg給藥，逐日增加至0 7mg·kg-1·d-1，成人最高劑量不超過1mg·kg-1·d-1，直至臨床改善，後序貫口服伏立康唑或伊曲康唑。
慢阻肺合併其他感染性疾病
1.AECOPD與社區獲得性肺炎(CAP)
經驗性抗菌藥物選擇可參考國內CAP診治指南。對於長期接受吸入激素治療、反覆發生肺炎的患者，可能需要停用吸入激素，以觀察其是否為反覆感染的原因。
2. AECOPD合併支氣管擴張繼發感染
慢阻肺合併支氣管擴張的治療尚缺乏循證醫學證據。對於穩定期患者，採用較長療程的抗菌藥物療法(如大環內酯類)可能有助於減少急性加重頻率。在有細菌定植或反覆下呼吸道感染的患者，吸入激素可能應該避免。
支氣管擴張繼發感染可誘發急性加重，應參照支氣管擴張症急性加重原則給予積極抗菌藥物治療。急性加重期抗菌藥物治療療程尚不確定，建議為14d左右。
因隨機對照試驗研究資料有限，吸入抗菌藥物對AECOPD 的療效和安全性有待進一步探討。
以上內容摘自：慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識編寫組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識.國際呼吸雜誌.2019,39(17):1281-1296.
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