医脉通导读
细菌感染是导致慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的重要诱因。但患者个体差异很大，为规范抗菌药物使用，国际呼吸杂志编辑部组织编写了本共识。
主要推荐意见包括
（1）轻度AECOPD患者、无脓痰者暂不给予抗菌药物，但应严密观察病情变化，出现脓痰时应实施抗感染治疗。
（2）应结合疾病危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案。
➢除高度耐药地区外，单纯慢性阻塞性肺疾病患者可选用大环内酯类、第一代或第二代头孢菌素等治疗；
➢复杂慢性阻塞性肺疾病无铜绿假单胞菌感染风险者可选用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星口服或静脉治疗；
➢有铜绿假单胞菌感染风险患者如能口服则可选用环丙沙星或左氧氟沙星，需要静脉用药时可选择抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类或联合左氧氟沙星；
➢AECOPD继发医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎，经验性抗感染治疗策略需依据所在医院的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎病原谱及药敏结果制定，根据后续微生物资料调整目标治疗，常需要联合用药。
（3）一般感染抗感染疗程5~7d，复杂感染（合并肺炎、支气管扩张及耐药菌感染等）适当延长至10~14d。
AECOPD是绝大多数慢阻肺患者死亡的独立危险因素，其防治水平直接影响患者生存。
根据临床表现与所需治疗层次不同，AECOPD分为三度。
（1）轻度：仅使用短效支气管扩张剂治疗；
（2）中度：需要短效支气管扩张剂联合抗菌药物，部分患者需加用口服糖皮质激素治疗；
（3）重度：需要住院或急诊就诊，可能合并急性呼吸衰竭。
AECOPD的诱因
1. AECOPD与病毒感染
上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常见的诱发因素，约占50%左右，常见病毒为鼻病毒/肠病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等，人偏肺病毒和博卡病毒较少见。2017年慢性阻塞性肺疾病全球创议(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease，GOLD)报告指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素，而且比细菌感染诱发的AECOPD 更严重，持续时间长，且易反复发作。约25%的AECOPD住院患者存在病毒和细菌混合感染，其病情重，住院时间长。
2. AECOPD与细菌感染
（1）国内外AECOPD 患者下呼吸道分离菌差异较大
细菌感染是AECOPD常见诱因。新菌株感染引起气道炎症加剧，气流阻塞进一步加重。约40%~60%AECOPD患者痰液中可以分离出细菌。
（2）不同严重程度AECOPD 患者呼吸道分离菌存在差异
①无预后不良危险因素的患者以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌为主
②具备下列任一预后不良危险因素的中重度患者以肠杆菌科细菌及产β-内酰胺酶细菌为主。
➢预后不良危险因素包括：年龄≥65岁；
➢第1秒用力呼气容积占预测值百分比（FEV1%pred）≤50%
➢每年急性加重次数≥2次；
➢合并心脏疾病；需持续氧疗等。
③应用机械通气，尤其是有创通气患者非发酵菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等多重耐药菌增多。
（3）季节、病毒感染对细菌感染的影响
一项在7个亚洲地区进行的研究显示，慢性支气管炎急性加重患者病原学分布呈季节性变化。
（4）常见耐药菌与影响因素
我国重症AECOPD多重耐药菌分离率不断升高。既往抗菌药物治疗、气管内插管、长期吸入或全身性皮质类固醇使用以及严重肺功能损害是多重耐药菌感染的独立危险因素。非发酵革兰阴性杆菌和革兰阴性肠杆菌是AECOPD最常见的多重耐药菌。
3. AECOPD与非典型病原体感染
非典型病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体和军团菌。由于研究结果存在较大差异，非典型病原体在AECOPD的致病作用尚难确定。
4. AECOPD与真菌感染
反复住院AECOPD患者下呼吸道可检出曲霉和念珠菌，但临床中需根据临床症状、影像学及疾病严重程度综合判断区分定植与致病。除非血培养念珠菌阳性，反复痰培养阳性， 且伴有肺炎表现，AECOPD侵袭性念珠菌感染的诊断与用药应非常谨慎。
5. AECOPD与非感染性因素
气道炎症也可以由非感染性因素引起，如吸烟、空气污染、吸入变应原等。此外，尚有约20% AECOPD 患者诱因不明。
AECOPD病原学检测及其意义
1. 细菌涂片及培养
门诊患者痰培养可行性差，不推荐常规进行。脓性或黏液脓性痰的住院患者则应在开始抗菌药物治疗前留取合格呼吸道标本进行涂片及细菌培养。AECOPD患者仅限于疑似合并特殊病原(如曲霉、病毒、耶氏肺孢子菌、结核分枝杆菌等)感染时，才有必要行支气管镜取样送检。
2. 生物学标记物检测
（1）细菌感染相关生物学标记物
降钙素原（PCT）和C反应蛋白（CRP）是重要的感染生物学标记物。PCT指导用药可减少抗菌药物的过度使用及由此带来的不良反应。PCT明显升高的AECOPD患者往往伴随有较高的急性加重频率、住院风险及病死率；CRP 明显升高也可以作为AECOPD 病情变化和预后评估指标，但其对AECOPD 感染的预测价值不如PCT。血清IL-6、IL-8对预测细菌感染引起AECOPD也有参考意义。
（2）真菌感染相关生物学标记物
半乳甘露聚糖（GM）为曲霉细胞壁成分。GM 试验可以用于AECOPD 合并曲霉感染的判定及治疗后疗效监测。但其对AECOPD合并侵袭性肺曲霉感染的诊断价值仍有待进一步研究。
（3）非典型病原体感染相关生物学指标
血清学检测的滞后性影响了其临床应用，非典型病原体是否为AECOPD 的诱因，以及是否可以作为抗菌药物选择依据有待进一步研究。
（4）微生物基因检测法
目前仅限于非常见微生物检测，如特殊病毒、非典型病原体、耶氏肺孢子菌等。
3. 影像学检查
建议住院AECOPD患者常规行胸部影像学检查，必要时行高分辨率CT检查。
近年来抗病毒药物治疗尚未取得显著进展，除流感病毒外，临床上不主张经验性抗病毒治疗。
①神经氨酸酶抑制剂
➢奥司他韦
口服神经氨酸酶抑制剂，在发病48h 内使用，可降低病死率50%。每次75mg，2次/d，疗程5d，重症病例剂量可加倍，疗程可延长，不良反应无明显差异。
➢帕拉米韦
对于季节性流感有效，静脉使用帕拉米韦300mg或600mg的疗效均不劣于口服奥司他韦，目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。
②M2受体抑制剂
包括金刚烷胺和金刚乙胺2种。美国疾病控制与预防中心指出，甲型流感病毒中>99%的H3N2、季节性H1N2、新甲型H1N1流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用。
③非核苷酸类抗病毒药物
WHO 《新型H1N1流感药物治疗指南》认为尚无充分的疗效与安全性证据，因而尚未推荐使用。
（1）抗菌药物的应用指征
建议 ：
①AECOPD患者出现脓痰（呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓3个症状同时出现，或仅出现包括脓痰在内的任何2个症状）需抗菌药物治疗；
②严重AECOPD需要机械通气支持患者给予抗菌药物治疗；
③无脓痰者加强支气管扩张剂雾化吸入治疗，暂不给予抗菌药物，但应密切观察病情变化，一旦出现肺部湿啰音、痰量增多、喘息加重等感染迹象应酌情加用抗菌药物。
①预后不良危险分层与铜绿假单胞菌感染风险评估
②不同严重程度AECOPD 患者下呼吸道分离菌有显著差异
③推荐对于社区发病的AECOPD患者需评估铜绿假单胞菌感染危险因素并进行分层治疗
铜绿假单胞菌感染危险因素包括：
➢近1年住院史；
➢经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史；
➢极重度慢阻肺(FEV1%pred<30%)；
➢应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松>10mg/d)；
➢既往分离培养出铜绿假单胞菌
④根据危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案，见图1。
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；FEV1%pred为第1秒用力呼气容积占预计值百分比
图1 AECOPD危险因素分层与经验性抗菌药物使用
（3）抗菌药物的应用途径和疗程
首选口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。轻中度AECOPD患者抗菌药物疗程为5~7d，疗程延长并未发现临床获益。重度AECOPD、合并支气管扩张症、机械通气患者铜绿假单胞菌和耐药菌感染风险明显增高，抗菌药物疗程可适当延长，明确铜绿假单胞菌感染疗程可延长至10~14d。
（4）抗感染疗效评估
呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗感染治疗既要关注短期疗效，又要将细菌负荷降低到低水平，以减少患者未来急性加重风险，延长缓解期。
初始经验治疗反应不佳的原因可能与以下因素有关：
①糖皮质激素与支气管扩张剂使用不规范；
②初始治疗未能覆盖感染病原微生物，如铜绿假单胞菌、耐药肺炎链球菌、其他非发酵菌和金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)]；
③曲霉感染；
④并发院内感染。
因此，应定期进行下呼吸道微生物检查，结合胸部影像学改变、痰液性状综合分析，调整治疗方案。
（5）AECOPD继发医院获得性肺炎(HAP)与VAP
①抗感染指征
AECOPD患者住院48h后新出现发热超过38.0 ℃、脓性气道分泌物或外周血白细胞计数>10×109/L 或<4×109/L 等感染表现，同时胸部X线或CT检查显示新出现渗出样病变，排除其他疾病后，可考虑诊断HAP，机械通气患者考虑VAP，应给予经验性抗感染治疗或目标治疗。
②AECOPD 继发多重耐药菌感染处理策略
➢非发酵菌
对于泛耐药铜绿假单胞菌感染，还可选择以多黏菌素为基础的联合治疗方案，如多黏菌素联合抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类、环丙沙星或磷霉素。对于全耐药铜绿假单胞菌感染，甚至需要选择以多黏菌素为基础的三联治疗：多黏菌素+抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+环丙沙星、多黏菌素+抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+磷霉素(表1)。
表1 AECOPD铜绿假单胞菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次；q6h为每6小时1次；qd为每日1次
对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，联合治疗方案包括：舒巴坦及其合剂+多黏菌素，或替加环素，或多西环素，或碳青霉烯类；多黏菌素+碳青霉烯类；替加环素+碳青霉烯类，或多黏菌素；舒巴坦及其合剂+多西环素+碳青霉烯类；舒巴坦及其合剂+替加环素+碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素，或妥布霉素(表2)
表2 AECOPD鲍曼不动杆菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q8h为每8小时1次；q6h为每6小时1次；q12h为每12小时1次
嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药，联合用药方案均为基于SMZ/TMP，如SMZ/TMP+替卡西林/克拉维酸，或头孢哌酮/舒巴坦，或氟喹诺酮类，或四环素类，或头孢他啶，或多黏菌素(表3)
表3 AECOPD嗜麦芽窄食单胞菌感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；SMZ为磺胺甲恶唑；TMP为甲氧苄啶；q4h为每4小时1次；q6h为每6小时1次；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次
➢肠杆菌科细菌
肠杆菌科细菌包括埃希菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属等。这些菌属耐药机制相仿，主要为产ESBLs、产头孢菌素酶及碳青霉烯酶，导致细菌对头孢菌素、碳青霉烯类耐药。同时，这些细菌还易出现多重耐药，常同时对喹诺酮类、氨基糖苷类等抗菌药物耐药
表4 AECOPD肠杆菌科细菌抗感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；q12h为每12小时1次；q8h为每8小时1次；q6h为每6小时1次；qd为每日1次
➢MRSA
MRSA 感染多采用单药治疗，目前联合治疗缺乏足够临床证据。治疗可选择见表5。
表5 AECOPD MRSA感染抗感染治疗药物
注：AECOPD为慢性阻塞性肺疾病急性加重；MRSA 为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VISA 为万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；hVISA为万古霉素异质性中介金黄色葡萄球菌；q8h为每8小时1次；q12h为每12小时1次；qd为每日1次
AECOPD患者痰液分离念珠菌基本为定植菌，不能作为应用抗真菌治疗的依据。慢阻肺患者曲霉感染主要有2种情形：一是稳定期慢阻肺合并亚急性坏死性肺曲霉病，不属于本共识讨论范围；二是AECOPD继发侵袭性支气管-肺曲霉病。后者病死率高，需积极治疗。常用药物包括两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑及卡泊芬净。其中伏立康唑为美国感染疾病学会《肺曲霉病治疗指南》推荐首选药物，首剂6mg/kg，每12小时1次，序贯4mg/kg，每12小时1次，直至临床改善，序贯口服伏立康唑片200mg，每12 小时1 次，或改口服伊曲康唑400~600mg，直至临床和影像表现都稳定或消失。如选择两性霉素B，首剂0 02~0 1mg/kg给药，逐日增加至0 7mg·kg-1·d-1，成人最高剂量不超过1mg·kg-1·d-1，直至临床改善，后序贯口服伏立康唑或伊曲康唑。
慢阻肺合并其他感染性疾病
1.AECOPD与社区获得性肺炎(CAP)
经验性抗菌药物选择可参考国内CAP诊治指南。对于长期接受吸入激素治疗、反复发生肺炎的患者，可能需要停用吸入激素，以观察其是否为反复感染的原因。
2. AECOPD合并支气管扩张继发感染
慢阻肺合并支气管扩张的治疗尚缺乏循证医学证据。对于稳定期患者，采用较长疗程的抗菌药物疗法(如大环内酯类)可能有助于减少急性加重频率。在有细菌定植或反复下呼吸道感染的患者，吸入激素可能应该避免。
支气管扩张继发感染可诱发急性加重，应参照支气管扩张症急性加重原则给予积极抗菌药物治疗。急性加重期抗菌药物治疗疗程尚不确定，建议为14d左右。
因随机对照试验研究资料有限，吸入抗菌药物对AECOPD 的疗效和安全性有待进一步探讨。
以上内容摘自：慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识编写组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识.国际呼吸杂志.2019,39(17):1281-1296.
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