明朝從來就沒有實際控制過新疆地區。並且清朝建立後的一百多年，都沒有將新疆納入領土範圍。
明朝滅亡時，新疆大部分地區由葉爾羌汗國控制。葉爾羌汗國是1514年建立，是由察合臺汗國演變而來。後新疆北部的準噶爾汗國勢力逐漸壯大，1680年噶爾丹率兵滅亡葉爾羌汗國，因此新疆地區全部被被準噶爾汗國控制。
後噶爾丹在沙俄的慫恿下，入侵內蒙，與清軍發生軍事衝突。1690年，康熙皇帝發兵10萬親征噶爾丹，噶爾丹兵敗潰逃。1695年，噶爾丹捲土重來，康熙皇帝再次親征，殲滅準噶爾軍，噶爾丹狼狽逃跑。1697年，康熙再次親征，噶爾丹服毒自殺。然後他侄子繼位，準噶爾汗國再次發展壯大，1716年，入侵西藏，滅亡統治西藏的碩特汗國，當時是清朝的藩屬。清軍兩次由青海出兵，才趕走準噶爾軍。清朝從此開始實際控制西藏地區，後雖然出現叛亂，都被清朝蕩平。
此後準噶爾汗國發展到鼎盛時期，多次擊敗清軍，因此清軍一直都沒有佔領新疆地區。直到1755年，準噶爾汗國內部混亂，清軍趁此機會出兵，兩年後，終於把準噶爾汗國徹底滅亡。乾隆皇帝將這片土地起名叫“新疆”。1759年，兆惠將軍率兵征服天山南路的喀什地區，平定大小和卓叛亂，到此整個新疆地區正式納入中國版圖。此時距離清朝入關已經過了115年。
隨後清朝在新疆地區穩定統治了一百餘年。鴉片戰爭時期，清軍忙於東南，無暇顧及西部，1865年，阿古柏在沙俄和英國的支持下，入侵新疆。新疆開始處於戰亂之中。1871年沙俄入侵併佔領伊犁。1876年左宗棠率軍進入新疆，數場大戰後，收復新疆大部分地區，但是並沒有收復伊犁地區。伊犁是1882年通過伊犁條約收回來的。1884年，清朝在此設立新疆省。
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