引用本文:
王正航, 王晰程, 李健, 沈琳. 結直腸癌肺轉移的進展與展望[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2018, 4(1): 24-30.
結直腸癌肺轉移的進展與展望
王正航，王晰程，李健，沈琳（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發 病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）
【摘要】 結直腸癌肺轉移生長速度較為緩慢，但肺轉移卻佔所有轉移性結直腸癌的30%。然而，我們對於肺轉移的臨床病理 特徵、預後因素及特殊分子機制所知甚少。儘管越來越多的研究關注於肺轉移的臨床決策，但這些均為回顧性研究，其中 絕大多數著眼於肺轉移的局部治療；傳統化療藥物、靶向藥物及新興的免疫治療基本未有研究涉足。本綜述回顧近年結直 腸癌肺轉移領域的基礎和臨床研究進展，希望為今後的研究提供參考。
【關鍵詞】 結直腸癌；肺轉移；進展
與結直腸癌肝轉移相比，結直腸癌肺轉移的關 注程度、綜合治療理念及相關的臨床和基礎研究都 相對匱乏。這與結直腸癌的疾病特點有一定關係。 首先，結直腸癌肝轉移佔晚期患者的80% 以上，且 肝轉移灶常成為預後的決定因素，約有50% 的結 直腸癌患者死於肝轉移[1]。同時，近些年綜合治療 在肝轉移灶領域的成功應用（新輔助化療聯合靶向 治療及肝臟手術理念和技術的進步），明顯改善了 肝轉移患者的生存[2]。反觀肺轉移，若為同時性的 肝肺轉移，肺轉移灶對預後本身影響相對較小，而 單純性肺轉移發生率僅佔晚期腸癌的5% ～ 10%[3]。 故對於結直腸癌肺轉移而言，這一領域就像是一個 被遺忘的角落，相關研究和進展都比較緩慢。
但是，隨著近年診療的規範化和影像學的發展，肺轉移的診斷率逐漸提高。隨著綜合治療模式在肝 轉移領域的成功應用，肺轉移的治療也逐漸受到重 視。本文旨在回顧和總結結直腸癌肺轉移的臨床和分 子生物學特點，以及臨床治療策略和預後，希望能夠 促進相關基礎和臨床研究的發展，並希望藉此喚醒包 括胸外科醫師在內的多學科診治團隊對肺轉移灶的認 知，在處理結直腸癌肺轉移時給予更多關注。
1 同時性與異時性肺轉移
肺轉移約佔所有轉移性結直腸癌的30%[4]。 表1整理了同時性肺轉移和異時性肺轉移的發生 率：同時性肺轉移佔初診Ⅳ 期患者的11.0% ～ 12.8%[3,5]，Ⅰ～Ⅲ期患者根治性切除術後發生肺轉 移的比率為4.0% ～ 5.8%[3,6]。單純肺轉移（isolated lung metastases）定義為不合並肺外轉移的轉移狀態，其佔同時性肺轉移的21.6% ～ 37.0%[3,5,7]，佔 異時性肺轉移的45.2%[3]。
因為轉移灶在形成之初過於微小，無法通過現 有手段檢出，且原發灶切除後早期不太可能出現轉 移復發[8]，故將原發灶診斷或切除後一段時間內出 現的遠處轉移歸為“同時性轉移”。基於對肝轉移 預後的研究，將這一時間段界定為3 個月[9]。但事 實上，這種界定存在爭議[3,10,11]。此外，在以上分類的前提下，沒有證據支持對於同時性肺轉移和異 時性肺轉移的預後不同；相反，法國一項為期30 年的調查發現，同時性肺轉移患者的5 年生存率稍 高於異時性肺轉移患者（以原發灶切除術後3 個月 為分界），分別為6.9% 和4.6%[3]。因而，從臨床 實踐角度考慮，參考肝轉移的治療模式，將肺轉移 分為可切除性肺轉移和不可切除性肺轉移更加便於臨床管理。
2 肺轉移的臨床病理及分子生物學特徵
回顧性分析提示，肺轉移的危險因素包括：原發灶為直腸、原發灶T 或N 分期晚、術後癌胚抗 原（CEA）水平升高（＞ 5 ng/ml）[3,6,7,12]。直腸癌 較結腸癌更易出現肺轉移，主要原因在於直腸中下 段癌的腫瘤細胞可以隨直腸中靜脈和直腸下靜脈 至髂靜脈進而直接引流入下腔靜脈、進入肺臟[13]。 理論上，直腸上段癌的血液引流與結腸癌同樣至門 靜脈，進而入肝臟，故肺轉移發生率低於直腸中下 段癌，但缺乏直腸上段癌與結腸癌肺轉移發生率的 比較數據。原發腫瘤部位對於中國的腫瘤科醫生更 為重要，因為在歐美國家，結腸癌佔全部結直腸癌 的70% ；而在我國，直腸癌發病率高，佔全部結 直腸癌的近50%[14]。因此，胸部CT 在直腸癌的分 期檢查中至關重要。
如前所述，結腸癌的腫瘤細胞首先進入肝臟， 但為什麼部分結腸癌患者僅表現為肺轉移而無肝 轉移？目前認為靶器官的特異性是其中的重要原 因，但具體機制仍有待進一步研究。有限的證據 認為，肺臟的微環境可以激活肺轉移灶中的Wnt 通路，然而具體機制不詳[15]。細胞因子在微環 境中可能發揮重要作用。肺臟可以分泌細胞因子 CXCL10（IP-10）、CXCL12（SDF-1a），分別通過與腫瘤細胞的CXCR3 和CXCR4 結合而促進腫瘤 的肺轉移。但事實上，這些細胞因子與其受體的相 互作用同樣也能促進其他部位轉移的發生[16-18]，因 而並不能作為肺是特異性靶器官的證據。或許不同 臟器細胞因子的不同表達程度可以部分解釋臟器 的特異性轉移[19]。此外，SMAD4 的缺失可以通過 CCL15-CCR1 導致CCR1+ 的腫瘤相關中性粒細胞 的聚集，從而導致肺轉移；低氧誘導間質幹細胞分 泌CXCL10，通過與腫瘤細胞表面的CXCR3 結合 而導致肺轉移[18]。
除了肺臟的特異性微環境，原發腫瘤的基因特 徵是另外的重要因素。關於腫瘤發生轉移的機制主 要有兩種觀點：一種認為腫瘤早期轉移傾向低，在 生長過程中，少數細胞發生體系突變，導致轉移能 力增強，最終脫離原發腫瘤而形成遠處轉移灶；另 一種觀點認為原發腫瘤在早期即具有轉移傾向，最 終發生轉移。目前證據更加支持後者[16,20]，即原發 灶的基因狀態決定了肺轉移的可能性。目前研究表明，在結直腸癌的動物模型中，蛋白質磷酸酶4 和轉膠蛋白的表達增加以及HOX 轉錄反義RNA （HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）的表達 減少均可導致肺轉移潛能的增加[21-23]。在結直腸癌 患者中，RAS 基因突變、PIK3CA 基因突變和異黏蛋白高表達者易出現肺轉移，而PTEN 拷貝數缺失 患者不易發生肺轉移[24-30]。但上述研究均為單個基 因狀態與肺轉移的關係，而轉移的發生是由多個基 因組成的轉移信號決定的[20] ；至今還沒有關於結 直腸癌肺轉移的轉移信號的研究，我們也不知道在 肺轉移中哪些轉移信號是肺轉移特異的（不存在於 其他轉移類型中）。
另一方面，肺轉移似乎在發生發展過程中，較 其他轉移部位更容易出現基因狀態的改變。非配對肺 轉移灶的KRAS 突變率高於原發灶（表2）[31, 32]， 肺轉移灶和原發灶KRAS 基因狀態的一致性均低 於非肺轉移灶與原發灶的一致性（表3）[24,25,33]。 Jesinghaus 等[34] 使用gene panel 同時檢測了24 例 微衛星穩定的結直腸癌（原發灶和配對轉移灶）的 30 個特異性基因，發現4 例結直腸癌患者中轉移 灶出現了原發灶沒有的基因突變，其中肺轉移灶佔2 例（另2 例為腦和肝轉移灶）。Kovaleva 等[35] 使 用二代測序技術檢測了14 例異時性肺轉移患者， 發現與肝轉移相比，肺轉移更易出現時間和空間上 的基因差異性。Danner 等[36] 比較了30 對原發灶 和配對肺轉移灶的染色體改變情況，儘管原發灶和 肺轉移灶染色體改變的總體趨勢一致；但在每一對 原發灶和轉移灶中，仍存在相當的差異。此外，較 原發灶而言，肺轉移灶更易出現5q 的缺失、1p 的 缺失及9q 的增加。
在現有的靶向治療階段，臨床實踐中絕大多 數情況下使用原發灶的基因檢測結果（主要為 KRAS、NRAS、BRAF） 代表轉移灶的基因狀態。 但在肺轉移中，應謹慎地對待這一策略。因為肺轉 移灶與原發灶的基因差異性更為明顯。此外，肺轉 移灶存在的獨特基因特徵可能能夠成為靶向治療的 依據。如肺轉移病灶中HER2 陽性率明顯高於原發 灶[32]，且HER2 陽性可能是抗EGFR 單抗治療失 敗的原因之一，結合KRAS 在肺轉移灶中陽性率明 顯高於原發灶這一事實，臨床上對於肺轉移患者使 用抗EGFR 單抗治療時需要足夠謹慎，而抗HER2 單抗治療可以為我們帶來新的希望[37]。同時，肺 轉移病灶中Wnt 通路激活[15] 及特有的APC突變[35]， 使抗Wnt 通路治療成為可能。但是這些治療策略 需要更多臨床研究的證實。
腫瘤微環境對於腫瘤的形成和發展具有重要作用，抗微環境治療也逐漸引起重視。抗程序性死亡 蛋白-1（PD-1）/ 程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）治療在結直腸癌肺轉移中尚無報道，其療效預測 指標可能包括PD-L1 表達、微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）狀態、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB） 等。目前沒有PD-L1 表 達和MSI 狀態與肺轉移關係的研究。但如上所述， 肺轉移似乎更易出現基因狀態的改變而造成TMB 較大，這提示免疫治療對於肺轉移的治療前景。在 抗CCR5 治療（Maraviroc） 的Ⅰ 期臨床研究中， 儘管14 例入組患者無應答，但後續接受化療的9 例患者中，6 例得到了疾病控制[38]。目前抗微環境 治療與化療或靶向治療的聯合[39] 以及多種抗微環 境治療的組合[40] 都有一定的理論基礎；且肺轉移 發展較慢，患者具有充足的生存時間來保證抗微環 境治療的起效時間，故結直腸癌肺轉移能夠成為抗微環境治療的潛在人群，但我們仍需要探索最佳的 藥物聯合模式。
3.1 可切除性肺轉移 2016 年歐洲腫瘤內科學會 （European Society for Medical Oncology，ESMO） 指南明確提出“寡轉移”的概念，將轉移部位≤ 2 處、轉移灶總數目≤ 5 個的疾病狀態定義為寡轉移， 並推薦這部分患者行包括R0 手術切除、體部立體 定向放射治療（stereotactic body radiation therapy， SBRT） 和射頻消融術（radiofrequency ablation， RFA）[41] 在內的毀損治療策略[42]。臨床實踐中， 對於可切除的結直腸癌肺轉移應首選R0 手術切除， 但是這一推薦絕大多數都來源於單中心單隊列的回 顧性研究，所報道的肺切除術後患者5 年生存率為 30% ～ 68%[3,43,44]。僅有1 篇回顧性研究證明，對 於單純性肺轉移而言，根治性手術優於非手術治 療（總生存 72.4 個月︰ 31.5 個月，P ＜ 0.05）；但 是與根治性手術比較，非手術治療組患者的肺轉 移灶數目較多（5 個︰ 1 個）、雙肺受累比率較高 （60.6% ︰ 36.0%），而這些因素均為手術的限制因 素及提示肺轉移預後較差的因素[4]。
PulMiCC（Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer）是一項正在進行的大型隨機對照試 驗，旨在驗證肺轉移根治性切除是否較單純的積極 監測和非手術治療更具有生存優勢。該研究將肺轉 移患者進行多學科協作模式評估（根據臨床病理特 徵和預後信息），部分患者被推薦行肺轉移灶切除 術，部分不建議切除，剩餘患者則處於“無明確推 薦的灰區地帶”（通常同時具有預後良好因素和預 後不良因素）。灰區患者將被隨機分組以驗證肺轉 移切除術的價值[45]。
但該研究無法解決的問題是：對於預後良好的、 臨床上常規被推薦行肺轉移切除術的患者，手術切 除是否一定優於藥物治療？事實上，肺轉移病灶進 展相對緩慢，這種相對惰性的生物學行為有可能削 弱手術切除帶來的生存獲益；但目前的臨床實踐均 推薦對於預後較好的患者行根治性手術切除而非首 選化療（如PulMiCC 試驗）。所以，我們可能永遠 無從得知在這部分患者中，手術究竟是否優於化療。
此外，我們對下列問題知之甚少：①是否有其 他的局部治療手段能夠代替手術？ SBRT 與RFA 等無創治療手段逐漸興起。SBRT 的2 年局部控 制率為82.1% ～ 89.0%[46,47]，其短期生存（2 年生 存率）與手術似乎相似[48]，但缺乏長期的預後分 析。RFA 的2 年局部控制率為56.0% ～ 83.8%，5 年生存率為19.9% ～ 56.0%[49]。目前沒有研究對比 SBRT 或RFA 與手術的研究，甚至沒有數據證實 這些局部治療手段優於單純化療。②圍術期是否應 行化療？現有研究並未發現圍術期化療能夠在手術 基礎上進一步帶來生存獲益[44]。根據預後因素建 立預後評分系統[50,51]，篩選預後較差者進行圍術期 化療似乎是一種合理的選擇。在術前化療和術後化 療之間，每位醫生的偏好不同[45] ；但術前化療可 以幫助判斷腫瘤的生物學行為和對治療的反應性， 進而幫助我們更好地篩選應行根治性手術的人群， 並指導術後治療。此外，根治性肺轉移術具體應採 用什麼術式？縱隔淋巴結是否應進行清掃？這些問 題都沒有得到解答[44,51]。
3.2 不可切除肺轉移 對於不可切除的肺轉移， 目前關注較少。總體而言，一線FOLFOX 方案的 客觀緩解率（ORR）優於FOLFIRI（40% ︰ 25%）， 但並未達到統計學差異（P ＝ 0.11），且採用兩種 治療方案治療的患者總生存無顯著差異。此外，儘管卡培他濱較5- 氟尿嘧啶（5-FU）顯示出更佳的 ORR，但CAPEOX 和FOLFOX 方案的總生存仍無 顯著差異[52-55]。
對於不可切除的單純肺轉移，雙藥化療後的無 進展生存期為8 ～ 10.5 月，總生存期為19 ～ 31.5 月[4, 55] ；化療的客觀反應率為35.7%，疾病控制率 為87.1%[55]。此外，因為單純肺轉移發展較慢，故 臨床上有時會選擇單藥卡培他濱。本中心的數據顯 示，單藥卡培他濱與聯合化療無生存期差異（未發 表數據）。對於合併肺外轉移的患者，化療患者的 無進展生存期和總生存期分別為10.3 個月和24.2 個月；與單純肺轉移相比，總生存期較短[4]。對於 肺轉移化療的預後因素，目前研究較少，只有對藥 物治療的初始反應被證明是預後因素，而患者的基 本狀況、原發灶狀態及肺轉移是否為單側並非預後因素[55]。此外，包括抗PD-1/PD-L1 治療在內的抗 微環境治療和靶向治療在肺轉移中的應用仍需臨床 研究支持。
3.3 肺小結節的隨訪 隨著臨床診療的規範化以 及影像學技術的發展，結直腸癌肺轉移的檢出率 明顯提高[3,5]。同時，也發現了更多性質待定的肺 小結節（表4）。初診的結直腸癌患者使用胸部CT 發現的肺小結節達8.7% ～ 26.3%[56-60]，肝轉移切除術後的患者中，這一比率可都高達42.5%[61]。然 而，惡性率僅為4.9% ～ 35.3%[56-59,61,62] ；因而不應 因為發現了不確定的肺小結節而延誤處理原發灶或 肝轉移的根治性切除。但是，對於肺小結節直徑較 大、原發灶為直腸、T 及N 分期較晚、原發灶淋 巴管受侵的患者，肺小結節的惡性率較高（可達 75%）[57,63]，這種情況下進行原發灶和肝轉移灶的 處理需更加謹慎。
4 現存問題和未來展望
4.1 肺轉移灶切除對生存獲益的貢獻 前文已經 提及，當前肺轉移灶根治性切除延長生存的證據多 為回顧性資料，尚缺乏前瞻性的隨機對照研究。眾 所周知，肺轉移灶的進展本身就是相對緩慢的，這 種相對惰性的生物學行為有削弱手術切除本身帶來 生存獲益的可能。目前，在歐洲進行的隨機對照研 究——PulMiCC Trial 就是與密切隨訪相比，行肺 轉移灶切除到底有無生存獲益的研究，其首要研究 終點是總生存。我們拭目以待其研究結果的公佈。
4.2 姑息性切除在不可切除肺轉移中的地位 肺 轉移病灶進展較其他轉移器官相對緩慢。這一生物 學特點與胃腸胰神經內分泌腫瘤（G1 和G2）有些 相似。在胃腸胰神經內分泌腫瘤中，多項研究均提 示非根治性手術切除甚至是減瘤術也會使患者生存 獲益[64,65]。那麼，生長相對緩慢的肺轉移灶能否從 姑息術中獲益？這也需要進一步的探討和研究。
4.3 肺轉移灶切除後的輔助治療 當前針對肺轉 移灶切除後的輔助治療研究幾乎是一片空白。美國 國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦的治療策略 基本參照肝轉移的治療模式。肝轉移術後輔助治療 目前尚存爭議[66]，且肝轉移和肺轉移的生物學行為又大相徑庭。因此，設計合理的肺轉移切除術後 的輔助治療臨床研究，尤其是針對既往接受過奧沙 利鉑為基礎化療後復發的患者，還需很長的路要走。
4.4 分子分型對肺轉移風險和預後的判斷 迄今 為止，僅有RAS 基因發現與肺轉移高風險呈一定 相關性。但在當今這個大數據時代，多個來源不同 的基因芯片信息的整合，已經成功地將結直腸癌分 為不同的分子亞型[11]。相信在不久的將來，隨著 對結直腸癌肺轉移越來越多的關注，相應的分子分 型特點及分子生物學轉移機制也將被進一步闡明。
總之，結直腸癌肺轉移由於發病率較低且生物 學侵襲性相對溫和，故其影響預後的因素常被忽視 或低估。但是，隨著結直腸癌分子生物學整體研究的 深入，結直腸癌肺轉移患者在基因、蛋白、表觀遺傳 學等水平上的分子機制和特點會進一步清晰。在此 基礎上指導的臨床研究一定會將結直腸癌肺轉移的 多學科綜合治療水平提高至一個新臺階。
利益衝突：無
參考文獻（略）
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