一、概述
慢性髓性白血病（CML，常稱為慢性粒細胞白血病）是骨髓造血幹細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，常以外周血白細胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞增多為其特徵。９５％以上的患者具有Ph染色體，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。
以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為一線治療藥物使CML患者的10年生存率達85%～90%,尼洛替尼、達沙替尼等二代TKI一線治療CML能夠獲得更快更深的分子學反應，亦成為CML患者的一線治療藥物選擇。TKI治療獲得持續穩定的深度分子學反應超過2年以上的患者，部分能夠獲得長期的無治療緩解（TFR，treatment free remission,），即功能性治癒。異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）曾經是CML的一線治療方案，但供者來源、患者年齡、移植相關風險等多種因素限制其應用,逐步成為TKI治療失敗或不耐受後的二線甚至三線治療選擇。在CML的治療中應該在詳細評估患者的全面情況後，向其推薦優先治療藥物選擇，參考患者的治療意願，進行下一步治療。
二、診斷技術和應用
（一）高危人群的監測篩查
CML約佔成人白血病的15%，全球年發病率約為（1.6~2）/10萬人。我國年發病率為（0.36～0.55）/10萬人。隨著年齡增加，CML發病率有逐步升高的趨勢。美國低於20歲人群年發病率大約0.2/10萬，80~90歲人群年發生率增加至10/10萬，中位發病年齡67歲；歐洲患者中位年齡為60歲。中國CML患者較西方更為年輕化，國內幾個地區的流行病學調查顯示CML中位發病年齡45～50歲。CML致病的病因比較複雜，較為公認的因素是電離輻射，暴露於輻射的人群有較高的CML發病率。沒有證據表明其他因素與CML的相關性。
（二）臨床表現
1.症狀
CML起病緩慢，其自然病程包括慢性期、加速期及急變期。70%患者是在症狀出現之後方去就診並得以診斷。部分患者在體檢或其他原因檢驗血細胞計數時才發現血液異常。90-95%的患者初診時為慢性期。
慢性期患者主要臨床表現為貧血和脾臟腫大相關的症狀。包括疲乏無力、消瘦、萎靡不適、納差、早飽感、左上腹或腹部的疼痛不適等。早期一般無出血癥狀，後期約有３０％患者表現不同程度的出血，如鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、消化道出血、視網膜出血等。女性可有月經過多。顱內出血少見。出血原因與血小板減低（少見）或血小板功能異常有關。少數患者出現血小板及白細胞顯著增高導致栓塞及其相關症狀，例如脾梗塞引起的左上腹急性劇烈疼痛，陰莖異常勃起。部分患者存在尿酸增高導致的痛風性關節炎，嗜鹼性粒細胞增多導致組胺釋放過多引起消化道潰瘍。儘管CML慢性期患者白細胞顯著升高，部分大於100×109/L，但患者出現心肺血管白細胞淤滯相關症狀並不常見。白細胞淤滯相關症狀包括：肺動脈淤滯導致的氣短、腦血管淤滯引起的嗜睡、運動協調能力減低或喪失、頭暈症狀等。
CML疾病進展包括加速期和急變期，其臨床表現是一個循序漸進、逐漸加劇的過程，難以絕對分開，並且約有２０％～２５％的患者不經加速期而直接進入急變期。進展期患者消耗性症狀增加，例如不明原因的發熱、乏力、納差、盜汗、消瘦加重等，部分出現頭痛、骨關節疼痛，伴有與白細胞不成比例的脾臟迅速腫大伴壓痛，淋巴結突然腫大，貧血常進行性加重；急變期患者除伴有上述症狀外還可出現髓外浸潤表現，如皮膚結節，睪丸浸潤，陰莖異常勃起，眼眶浸潤出現綠色瘤等。急變患者出現嚴重感染、出血症狀，危及生命。急變以急髓變多見，大約佔60%，急淋變大約佔30%，10%的患者急變為急性巨核細胞白血病或未分化急性白血病。少數CML患者急變表現為髓外原始細胞浸潤，骨髓及外周血仍然顯示出典型的慢性期狀態。最常見的部位是淋巴結、皮膚和軟組織、乳腺、胃腸道、泌尿道等，骨骼及中樞神經系統也可受累。
2.體徵
脾臟腫大和麵色蒼白是最常見的臨床體徵，４０％～７０％患者在初診時脾臟腫大，脾臟腫大程度不一，輕則肋下剛及，重則達臍部，甚至於盆腔。脾腫大程度與患者病情、病程及白細胞數密切相關。腹部觸診通常無觸痛，如有脾周圍炎可有觸痛或摩擦感。胸骨壓痛也是常見的體徵，通常侷限於胸骨體，因觸痛而拒絕按壓。肝臟腫大患者少見，比例不超過10%。慢性期患者淋巴結腫大、皮膚及其他組織浸潤少見，淋巴結腫大以頸部、鎖骨上窩及腋窩多見，但通常不大，只有少數患者直徑在１ｃｍ以上。進展期患者出現淋巴結等組織器官浸潤的相關體徵。
（三）輔助檢查
1.外周血細胞分析
白細胞數升高是本病的顯著特徵，診斷時白細胞通常在25×１０９／L以上，一半以上患者白細胞高達１００×１０９／L以上，未治療的患者白細胞進行性升高。白細胞數增加與脾臟腫大呈正相關性。分類中可見到各階段原始及幼稚粒細胞，形態基本正常；嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞比例/絕對值增加。中性粒細胞功能輕度異常，粒細胞數量的顯著升高可彌補粒細胞功能的缺陷，因此慢性期患者罕有發生常見或機會型感染。
血紅蛋白及紅細胞早期可正常，血片中可以見到少量有核紅細胞，尤其是合併骨髓纖維化的患者。網織紅細胞正常或偏高，臨床溶血罕見。疾病發展過程中因出血、溶血、骨髓紅細胞生成減少而出現血紅蛋白下降。貧血多為正細胞正色素性。紅細胞改變很少，部分出現紅細胞分佈寬度增加，紅細胞畸形罕見，例如橢圓形或不規則性紅細胞。
血小板多數增高或正常，50%患者血小板在診斷時升高，部分可達１０００×１０９／L以上，增高程度與白細胞水平無相關性。血小板形態正常，功能多異常，儘管血小板升高，但血小板升高相關的血栓性事件少見，血小板功能異常相關的出血事件亦少見；少數患者血小板可減少。
CML患者診斷時淋巴細胞總數升高，主要是T輔助和T抑制細胞數增加，脾臟的T淋巴細胞亦增加。B淋巴細胞數無明顯增加。
2.骨髓細胞形態學
骨髓明顯增生或極度增生，造血細胞佔骨髓細胞的７５％～９０％，以粒系增生為主，紅細胞及淋巴細胞相對減少，粒∶紅常為１０～３０∶１，甚至５０∶１（正常情況下粒細胞：紅細胞為2-4:1）。慢性期患者分類以近成熟階段粒細胞為主，嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞比例升高，可見幼稚階段的嗜鹼及嗜酸性粒細胞。粒細胞形態可異常，表現為核漿發育不平衡，顆粒多少不一。紅系統、淋巴細胞、單核系統比例相對減低。巨核細胞數可增高也可正常，在一張塗片上可見數百或上千個巨核細胞，易見小巨核細胞。巨核細胞形成血小板良好，塗片中血小板不少，可成堆分佈。進展期患者骨髓出現原始細胞比例顯著增多。
骨髓活檢：非必須檢測項目。部分患者活檢顯示骨髓纖維化，尤其是病程長並且未進行有效治療的患者以及進展期患者。
3.中性粒細胞鹼性磷酸酶
外周血或骨髓的中性粒細胞鹼性磷酸酶（ALP）水平明顯減低，約９０％左右CML患者粒細胞缺乏此酶。ALP減低與Ph染色體陽性無相關性，但可因病情進展到急變期或感染而出現升高，也可隨治療好轉而增加。在明確BCR-ABL、JAK2突變對CML、PV等MPN診斷意義後，ALP活性不再作為CML與PV等疾病的鑑別手段。
4.細胞遺傳學
遺傳學證據是確定CML診斷的必備條件。細胞遺傳學檢查發現Ph染色體或BCR、ABL1基因重排（bcr/abl1融合基因）存在均可確定CML的診斷。常規細胞遺傳學檢查是最常用的檢測手段，95%的患者常規染色體分析可發現Ph染色體而明確診斷，部分患者可檢測到Ph染色體以外的核型異常。熒光原位雜交(FISH)是一項敏感、精確的檢測BCR、ABL1基因重排技術，在部分核型正常的患者採用FISH方法證實BCR／ABL1重排明確診斷。
變異型Ph染色體：見於5%的患者，往往形成複雜易位（累積3條或以上染色體），除Y染色體以外其他染色體均可累及。在變異型Ph染色體中，22q−存在，但缺失的部分易位至9號染色體以外染色體，或形成累及9、22、其他染色體的複雜遺傳物質互換。高分辨率技術(High-resolution techniques)分析顯示無論經典還是複雜的Ph染色體， 9q34與22q11融合是Ph染色體形成的根本。
隱匿性Ph染色體：9q34與22q11互換易位，9q34易位至22q11形成光學顯微鏡下22q-、9q+，光學顯微鏡下22q-是Ph染色體的辨認標誌，少數情況下，易位後22q-相比經典型在光鏡下加長而無法辨認，即所謂隱匿性Ph染色體，此時通過顯帶技術和分子學方法明確BCR-ABL的重排。
慢性期大約70%患者為經典Ph染色體，20%患者合併有其他染色體異常，包括−Y、+8、 22q−、+Ph等。-Y在60歲以上正常人群比例為10%。
5.分子學
來自9號染色體ABL1基因3’端片段易位至22號染色體並與BCR基因5’端片段融合形成bcr/abl1融合基因，轉錄為8.5kb的RNA轉錄本，翻譯成為210kDa並具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210 BCR/ABL。因斷裂位點不同，bcr/abl融合基因片段長度及翻譯形成蛋白大小有所差異。在CML，BCR常見有３個斷裂點區域：M-bcr, m-bcr, u-bcr。其中主要斷裂點簇區M-bcr，可產生２種形式的bcr／abl融合轉錄本：e13a2（b2a2）, e14a2(b3a2),蛋白產物皆為P２１０（p210 BCR-ABL）；發生於次要斷裂點m-bcr與abl第二外顯子形成e１a２融合轉錄本，翻譯成P１９０蛋白（p190 BCR-ABL）。此種形式發生在超過50%的Ph+急性淋巴細胞白血病（ALL）中；若bcr斷裂位點位於M-bcr下游，命名為μ-bcr，形成e１９a２轉錄本，蛋白產物為P２３０（p230BCR-ABL）。絕大多數CML患者融合蛋白為p210 BCR-ABL，可同時表達p190 BCR-ABL，少數患者單純表達p190 BCR-ABL或p230 BCR-ABL。
RT-PCR（反轉錄-聚合酶鏈反應）是檢測bcr/abl融合基因的重要方式，定量RT-PCR技術可以檢測出１０－6～１０－4水平的殘留白血病細胞，不僅是確定診斷，也是治療反應評價的重要手段。
7．生化檢查
常見乳酸脫氫酶升高，尿酸升高亦常見，合併肝腎損害是可出現相關指標異常。
（四）CML的診斷標準
典型的臨床表現、體徵和（或）血液骨髓細胞檢查異常，必需有Ph染色體和（或）有bcr／abl融合基因陽性方可確定診斷。
（五）鑑別診斷
CML診斷基礎在於遺傳學檢查發現Ph染色體和（或）bcr／abl融合基因，這也成為CML與下述疾病鑑別的關鍵。
1．早期的慢性粒細胞白血病應與粒細胞類白血病反應相鑑別
粒細胞類白血病反應是機體應激而發生的類似於白血病的血象變化。常見的原因為感染、中毒、癌腫、大出血、急性溶血、休克和外傷等。尤以感染和癌腫較多見。類白血病反應主要鑑別點為：①去除病因，類白血病反應會消失；②無胸骨壓痛，脾不大或輕度腫大；③通常無貧血及血小板減少；④白細胞增多型類白血病反應白細胞可超過５０×１０９／L。一般在１００×１０９／L以內，超過２００×１０９／L罕見；⑤類白血病反應者中幼粒細胞百分率不高，原粒少見，嗜酸性粒細胞低於正常；⑥嗜酸性粒細胞類白血病中血及骨髓中以成熟嗜酸性粒細胞為主；⑦粒細胞胞質中有明顯的中毒顆粒和空泡，缺乏白血病細胞異型性、核漿發育不平衡等特徵。⑧中性粒細胞鹼性磷酸酶（N-ALP）活性增高。⑨無Ph染色體或BCR-ABL融合基因。
2．CML與其他骨髓增殖性腫瘤鑑別
慢性粒細胞白血病與真性紅細胞增多症、原發性骨髓纖維化及原發性血小板增多症同屬於骨髓增殖性腫瘤範疇。在其發病過程及臨床表現方面有著相似的臨床特徵，且可以相互轉化。
真性紅細胞增多症以紅細胞增多為突出表現，伴有紅細胞增多所致高粘血癥，並多有脾腫大等臨床表現；白細胞輕度增多，但一般不超過５０×１０９／L；血小板也有輕度增加，紅細胞容量明顯超過正常值。N-ALP高，Ph染色體或bcr/abl融合基因為陰性，95%患者檢測到JAK2V617F突變。
原發性血小板增多症以血小板增多為主（＞450×１０９／L）同時伴有血小板功能異常。白細胞輕度增多，多在５０×１０９／L以下；嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞不增多。脾臟輕度腫大，中性粒細胞鹼性磷酸酶增高，無Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測到JAK2V617F突變。
原發性骨髓纖維化時患者多有貧血，脾多腫大且腫大程度與白細胞數不成比例，即脾腫大顯著而白細胞僅輕度增多，或因脾功能亢進白細胞反而減少。外周血中易見幼稚粒細胞及有核紅細胞，原始細胞及各階段幼粒細胞甚至比骨髓中的比例還要多。成熟紅細胞形態顯著異常，有淚滴樣改變或月牙形及盔甲形等。骨髓活檢有確診價值。無Ph染色體或bcr/abl融合基因，約50%患者檢測到JAK2V617F突變。
3．CML與其他慢性白血病鑑別
CML還應與慢性中性粒細胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒細胞白血病、嗜鹼性粒細胞白血病、慢性粒單核細胞白血病（CMML）、不典型CML相鑑別。
CNL少見，病情進展緩慢，白細胞增高以成熟中性粒細胞為主，N-ALP增高，無Ph染色體或BCR-ABL融合基因，且極少發生急性變。
嗜酸、嗜鹼性粒細胞白血病分別以各階段嗜酸性或嗜鹼性粒細胞增多為主要表現，且伴有嗜酸、嗜鹼細胞形態異常。CML急變期或加速期可發生嗜鹼性粒細胞比例增多，若CML發生嗜酸性粒細胞或嗜鹼性粒細胞急性變時，嗜酸或嗜鹼性粒細胞比例應超過３０％，且各階段中幼粒、嗜酸粒或嗜鹼性粒細胞比例增多，並伴有原始粒細胞和早幼粒細胞增多。
CMML、不典型CML目前歸類於骨髓增殖性腫瘤/骨髓增生異常綜合徵的範疇，但其臨床特點及骨髓象極似CML，CMML除具有單核細胞增多的特點外，CMML及不典型CML無Ph染色體或BCR-ABL融合基因。
4．其他
CML的脾腫大還應與肝硬化、血吸蟲病、黑熱病、霍奇金病、肝糖原累積病等引起的脾大相鑑別。CML合併脾梗死引起的左上腹劇痛應與相關急腹症相鑑別。但由於本病有特殊血象，鑑別並不困難。
(六)CML分期
1．慢性期
① 外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始細胞<10%。
② 沒有達到診斷加速期或急變期的標準。
2．加速期
①外周血(PB)或骨髓 (BM)中原始細胞佔10%～19%。
②血中嗜鹼細胞≥20%。
③與治療不相關的持續血小板減少(<100 x 109/L)或增高（＞1000 x 109/L）。
④克隆演變。
⑤進行性脾臟增大或WBC計數增高。
3．急變期
①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始細胞≥20%。
②骨髓活檢原始細胞集聚 。
③髓外原始細胞浸潤。
（七）CML預後分層
許多因素影響CML的慢性期及生存期。目前常用的評分系統包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以臨床特點以及血液學指標作為預後評分因素。目前無明確數據判斷三種預後積分系統的優劣，無論採取何種預後評估方式，建議對高危的患者採用更為積極的治療和監測。
血小板計數（×１０９／L），年齡為歲數，脾大小為肋下釐米數，原始細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞為外周血分類百分數。所有數據應當在任何CML相關治療開始前獲得。
（一）新診斷CML-CP患者的初始治療：
CML治療經歷了放療、化療、免疫治療、骨髓移植、分子靶向治療等一系列治療措施，療效逐漸提高。放療、化療以改善症狀為主，無法改變CML自然病程。二十世紀七十年代異基因造血幹細胞移植使得CML可以治癒，但受年齡和供者的限制僅約三分之一患者有條件接受移植，並且移植物抗宿主病、感染、復發一直是制約移植療效的三大難題。二十世紀八十年代初干擾素的應用約可使10～20%患者獲得細胞遺傳學完全緩解，以干擾素為基礎的治療成為九十年代缺乏移植條件的CML患者的治療首選。二十世紀九十年代末酪氨酸激酶抑制劑(TKI)甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate, IM）成功用於臨床，成為CML治療的里程碑，CML的治療進入了分子靶向治療時代。2008年國際上已公認伊馬替尼是CML慢性期的一線治療,干擾素不再推薦作為CML的主要治療選擇，異基因移植退出CML一線治療。隨著二代、三代TKI的出現，CML一線治療TKI選擇更多樣，異基因造血幹細胞移植也成為CML二、三線治療的選擇。依據患者的自身狀況及預後分層採用個體化的恰當治療方案是提高療效、延長患者生存期最根本有效方法。
(1)一線TKI藥物種類
目前國際指南推薦新診斷CML慢性期患者的一線治療藥物包括伊馬替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天(300mg，2次/天)，達沙替尼100mg/天。獲得中國SFDA批准的一線治療藥物為伊馬替尼和尼洛替尼。三種藥物一線治療的近期和遠期療效見表2。
新診斷CML-CP治療選擇多樣，在規範監測和正確支持治療情況下TKI耐受性良好。伊馬替尼、尼洛替尼的不良反應存在差異，因此患者的基礎狀況在藥物選擇上是重要的影響因素。
伊馬替尼治療部分不良反應嚴重影響生活質量，包括體重增加、疲乏無力、外周及眶周水腫、骨骼肌肉疼痛、噁心等。多數為低級別輕度到中度，5-10%長期治療患者出現肌酐升高。
尼洛替尼治療導致部分患者血糖升高、脂肪酶升高，對於未得到有效控制的糖尿病或胰腺炎病史患者，應當謹慎處方尼洛替尼。臨床前研究顯示尼洛替尼可能延長心電圖的Q-T間期，因此尼洛替尼治療開始前檢測心電圖(Q-T間期)，保證血鉀、血鎂在正常範圍；尼洛替尼治療期間仍應監測心電圖、血鉀、血鎂。尼洛替尼應當空腹服用，避免進食尤其是高脂肪飲食後導致的尼洛替尼血藥濃度增加。尼洛替尼增加血管痙攣或血管阻塞性事件發生率，包括已報道的心肌梗塞、腦梗塞、外周動脈閉塞性疾病等。ENESTnd研究隨訪6年數據顯示，大約10%患者發生血管事件。因此對於存在糖尿病、冠狀動脈疾病、腦動脈血管疾病高風險因素的患者應謹慎使用尼洛替尼作為一線治療，存在上述疾病史的患者避免使用尼洛替尼。尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低藥物治療依從性。
儘管尼洛替尼在內的二代TKI早期治療反應顯著優於伊馬替尼，但目前研究並未顯示二代TKI一線治療的長期生存獲益，可能與伊馬替尼一線治療失敗後二代、三代TKI甚至移植作為有效的挽救治療方案相關。目前認為二代TKI的主要優勢在於降低高危患者的疾病進展。因此，對於高危患者可選擇二代TKI作為初始治療選擇。二代TKI能夠使更多患者獲得穩定的深度分子學反應（DMR）進而成功停止TKI治療獲得TFR。小於50歲的年輕患者因生存期長，考慮到終生服藥帶來的經濟負擔、低級別副反應對生活質量的影響，TFR成為這部分患者治療的目標。相比伊馬替尼，二代TKI的一線治療誘導DMR具有顯著優勢。因此對年輕患者可優先考慮二代TKI一線治療。對於老年患者，高質量的長期生存相比DMR和TFR顯得更為重要。
治療期間應定期監測血液學、細胞及分子遺傳學反應，定期評估患者TKI治療耐受性，參照中國CML診療指南（2016）推薦反應標準（表3）進行治療反應評估（表4）。早期的分子學反應（EMR）至關重要，特別是TKI治療三個月的BCR-ABL水平。臨床治療反應包括最佳反應、治療失敗以及警告。血液學、細胞遺傳學以及分子學監測參照表5進行。分子學反應評估採用外周血檢測BCR-ABL1轉錄本水平，建議使用BCR-ABLIS來反映BCR-ABL(P210)轉錄本水平以正確評價患者療效。建議實驗室在檢測體系穩定後儘早獲得有效的轉換系數(CF)以轉換BCR-ABLIS，並通過定評估即室間質控樣品比對校正來保證CF持續準確。此外，CF僅適用於具有P210型BCR-ABL、轉換後BCR-ABLIS<10%CML患者的轉換。
（二）CML-CP患者一線TKI治療不滿意患者策略調整
治療失敗以及警告的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性、合併用藥的基礎上及時行bcr／abl激酶區突變檢測，適時更換其他TKI（表6）。二線TKI選擇可參照如下原則：
1．應綜合考慮患者病史、合併症、合併用藥、藥物不良反應以及藥物說明書並結合BCR-ABL激酶突變類型選擇。
2．參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對於達沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導意義。
（1）T315I：二者均耐藥，有條件者可進入臨床試驗，或選擇恰當的治療方案。
（2）F317L/V/I/C，V299L，T315A：採用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。
（3）Y253H，E255K/V，F359C/V/I：採用達沙替尼治療更易獲得臨床療效
二線TKI治療患者反應評估參照表7進行。二代TKI治療失敗的患者可考慮行異基因幹細胞移植。頻繁、長期的TKI治療中斷以及患者服藥依從性差的問題可能導致不良臨床結果，一線TKI耐受不佳的患者應及時更換TKI。良好服藥依從性教育以及嚴密監測對於獲得最佳臨床療效非常重要。
（三）新診斷CML-CP的其他治療：
因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。
1．干擾素為基礎的方案
在CML的TKI治療時代，干擾素為基礎的治療方案逐步成為二三線選擇。結合中國的實際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎的方案：TKI耐藥、不耐受且不適合SCT的CML慢性期患者；各種原因暫時無法應用TKI治療的或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。
2.異基因造血幹細胞移植（Allo-SCT）
異基因幹細胞移植依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進展期患者。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上對至少一種二代TKI不耐受或耐藥的患者考慮異基因幹細胞移植。因此Allo-SCT作為二線TKI治療失敗後的三線的治療選擇，目標人群包括①標準的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據患者的年齡和意願考慮行Allo-SCT。②治療任何時候出現ABL基因T315I突變的患者，首選Allo-SCT。③二代TKI治療反應欠佳、失敗或不耐受的所有患者。④更換二代TKI６個月後仍未獲得主要遺傳學反應者，其12個月獲得MCyR以及長生存的可能性明顯降低，應儘早考慮Allo-SCT。⑤加速期或急變期的患者。
1．加速期治療：參照患者既往治療史、基礎疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回覆至慢性期者，可繼續TKI治療，如果患者有合適的造血幹細胞供者來源，可考慮行Allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應及早行Allo-SCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。
2.急變期治療：參照患者既往治療史、基礎疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯合化療提高誘導緩解率，緩解後應儘快行Allo-SCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。
伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預後，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典範。隨著患者生存期的顯著延長，越來越多的研究者開始關注長期TKI治療毒副反應對患者生活質量的影響，每日堅持用藥對多數患者而言成為艱難挑戰，長期治療對國家和個人造成的經濟負擔。停用TKI成為解決上述問題的最佳方式。近年來一系列的臨床研究證實部分獲得持續深度分子學反應的患者能夠實現相對持久的安全停藥（TFR）。
1.TFR可能性：
最早的停藥研究是法國的pilot試驗。12例長期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學反應（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5年（4.4-8.4年），50%的患者維持持續的分子學反應。法國STIM試驗入組100例伊馬替尼治療獲得CMR持續2年以上患者，停止伊馬替尼治療12月TFR達到41%，累積60個月TFR高達39%。STIM2臨床試驗顯示停止伊馬替尼治療24個月TFR為46%。澳大利亞白血病與淋巴瘤協作組進行TWISTER試驗24個月TFR為47.1%。目前全球範圍進行前瞻或回顧性停藥試驗數據顯示，伊馬替尼或二代TKI治療或DMR2年以上患者停止TKI治療後TFR在40-60%。
2．TFR停藥標準：
目前的停藥實驗數據顯示獲得持續MR4/MR4.5以上分子學反應，並且持續超過2年是目前停藥試驗的前提條件，僅僅獲得完全細胞遺傳學反應或主要分子學反應的患者停藥後均出現迅速的分子學復發。
隨著停藥試驗數據的增多逐步發生變化。早期的停藥試驗以CMR為停藥標準，復發標準為喪失CMR或MMR。ASTIM試驗以MMR的喪失作為復發再治療標準，31%患者停藥隨訪期間出現轉錄本水平波動，但均在低於0.1%。所有喪失MMR患者接受伊馬替尼或二代TKI治療再次獲得分子學反應，僅1例患者再次獲得MMR後出現疾病進展。ASTIM試驗提示以MMR喪失作為再治療的標準的臨床可行性。其他伊馬替尼停藥、二代TKI停藥數據顯示以喪失MMR作為復發再治療標準在臨床可行並且安全。
無論是研究者還是患者均關注TKI治療停止後復發的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國STIM系列試驗、TWISTER試驗、二代TKI停藥試驗，還是美國、日本的回顧性數據分析，結果均顯示TKI治療獲得持續深度分子學反應後停藥後復發的患者，對停藥前的TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學反應，包括主要和深度分子學反應。
5．臨床及生物學指標預測成功停藥
除了分子學反應深度和持續時間之外，還有其他因素影響停藥能否成功。STIM和TWISTER研究中回顧性分析影響成功停藥的因素，研究發現，相對於Sokal高危患者，低危患者以及停藥前持續伊馬替尼治療時間長的患者更易實現成功停藥。Yhim及研究者在小樣本的研究中證實低危患者在停止伊馬替尼治療後更易維持持續的分子學反應。日本回顧性停藥研究和ASTIM試驗結果顯示既往接受干擾素治療的患者具有更高的停藥成功率。部分研究提示NK細胞介導的免疫耐受與TKI停藥後疾病控制相關。
6．停藥患者篩選：
美國癌症綜合網(NCCN)2017CML指南對於停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗外，滿足下列條件嘗試停藥：大於18歲、慢性期患者並且TKI治療超過三年以上；可進行國際標準化定量的BCR/ABL（P210）轉錄本；穩定深度分子學反應超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴格規範的國際標準化的分子學監測，分子學結果解讀正確迅速；在有經驗的臨床醫師的指導進行TFR嘗試；能夠獲得及時再治療以及正確的再治療後分子學監測。
附件1
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