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原文作者：Michael Eisenstein
研究人員正在努力將有關綠茶的可觀的臨床前研究發現轉化為實實在在的益處。
啜飲清茶一杯，可謂人生一大樂事——世俗煩憂皆拋腦後。但是，有人認為這種提神醒腦的飲品可能具有更大的滋養效果：有證據顯示，茶或是茶的部分化學成分能夠抗癌。這種前景極具吸引力，但是經過幾十年的人口健康研究，甚至於癌症患者身上的臨床試驗，學界依然無法在此問題上達成明確共識。
綠茶含有兒茶素，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)。
圖片來源：iStock/Getty Images Plus
研究人員在觀察到癌症發病率的地域性差異後，嘗試鑑定與之相關的生活方式因素。在此過程中，研究人員發現茶，尤其是綠茶可能具有預防癌症效果的線索。“人口研究清楚地表明，在亞洲國家，尤其是日本和中國，臨床顯著前列腺癌的發病率明顯較低，而該地區的茶消費量佔全球總量的35%。”美國莫非特癌症研究中心的癌症預防研究人員Nagi Kumar說，“正是因為那些初步研究結果，我們才開始深入研究起來的。”
20世紀80年代和90年代的早期流行病學調查雜亂無章，難以解讀，而且得出的結果是互相矛盾的，但是旨在探索茶的成分分子對於癌細胞的藥理效果的實驗令人鼓舞。“這些化合物在許多實驗模型和細胞培養系統中都表現得很好。”威斯康星大學麥迪遜分校的癌症研究人員Hasan Mukhtar說。
但是在化學預防領域，許多人的一腔熱情被臨床試驗結果澆滅了——臨床試驗或是沒有得出有效結果，或是隻顯示出輕微效果 。“當別人問我茶是否能預防癌症時，我會說‘能吧，不能吧，也許吧’。”從事茶成分藥理學研究已逾30年的羅格斯大學教授楊中樞說。“動物研究結果十分可觀，但是人類研究並未產生明確結論。”
細觀茶葉
綠茶的藥用價值主要與兒茶素有關。其中最重要的當屬表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，一杯綠茶中的兒茶素通常包含60–65%的EGCG，濃度可達咖啡因中含量的10倍。EGCG對培養的癌細胞和小鼠腫瘤模型都具有非常顯著的藥理效果（參見“一杯茶的臨床潛力”）。“動物研究顯示EGCG是活性最強的化合物。”楊中樞說。但是在許多情況下，對於動物有效的劑量可能並不適用於人類；在某些研究中，動物在實驗期間只飲用綠茶或包含兒茶素的溶液。
楊中樞指出，EGCG的一大顯著特點是對大量不同的生物分子具有強大的親和力。Kumar說這種親和力意味著EGCG會“影響大量的癌變標誌物”。一個常見發現是EGCG會引起腫瘤細胞自毀，這個過程被稱為細胞凋亡；但是鄰近健康組織不會受到影響。Kumar認為EGCG可能是通過抑制蛋白酶體做到這一點的，癌細胞會利用蛋白酶體分解原本會促進細胞凋亡的生物分子。EGCG和其他兒茶素也能夠阻止有毒活性氧類（ROS）形成，這些活性氧類會造成嚴重的細胞損傷，促進癌細胞生長。
這種種機制究竟通過什麼方式促進形成EGCG的整體抗癌效果，研究人員一時還難以確定，但是大量臨床前研究已經清楚地證明了EGCG的潛在治療價值。2009年楊中樞發表的一篇綜述發現，在已發表的147項涉及茶或茶萃取物的動物研究中，有133項證明了茶或茶萃取物對於多種癌症具有有效預防或生長抑制作用【1】。但是，原因不僅僅在於EGCG：EGCG在細胞培養物中會獨立產生強效作用，但是似乎無法獨立在機體中產生治療效果。“僅有EGCG在體內環境中並不會發生作用。”Kumar說，“得將所有兒茶素混合起來使用。”
可惜，茶對於人類的醫療價值一直難以得到證明。大部分的早期流行病學調查都採用個案對照研究，即查看癌症患者的病史、生活方式和潛在病原的環境暴露史，並與特定群體中的健康個體進行對比。許多研究人員在這些研究的基礎上提出飲用綠茶能在一定程度上預防癌症，但是荷蘭馬斯特裡赫特大學的流行病學家Piet van den Brandt提醒應該謹慎一些。他說：
“這些個案對照研究是在上世紀70到90年代完成的，很多人懷疑其中可能存在回憶偏差或選擇偏差。”這類研究的一個缺點是它們依賴於研究對象對於過去行為的自陳報告。此外，研究結果可能受到癌症患者確診時的生活方式變化的影響，如飲食發生改變。因此，van den Brandt等人更偏向於隊列研究——對大規模群體進行為期多年的前瞻性追蹤。流行病學研究在調查茶的效果時所得出的結論還可能因為其他對健康具有更大影響的生活方式因素而蒙上一層不確定性，比如吸菸。1994年，一項來自上海的高引個案對照研究顯示，綠茶對食道癌具有性別特異性預防效果【2】。但是，楊中樞（未參與研究）解釋說之所以只在女性群體中觀察到防癌效果，是因為在研究進行期間，75%的男性吸菸，而僅有極少數女性吸菸。剔除這一混雜效應後的數據表明，飲茶和癌症風險下降60%相關——只限於不吸菸的人。
雖然面臨諸多挑戰，但是已有若干大型隊列研究證明了綠茶對於防癌的一些有益效果。2016年發表的一項研究追蹤調查了超過16.4萬名中國男性在1990年到2006年間的健康狀況，將經常飲用綠茶與癌症死亡風險下降8–21%關聯了起來 【3】。在歐洲，van den Brandt及其同事從1986年開始，一直在追蹤茶和其他飲食因素對於12萬中年男性和女性的長期健康的影響。他們的研究是荷蘭隊列研究（Netherlands Cohort Study）的一部分。Van den Brandt發現，就男性而言，隨著飲茶增加，癌症死亡率、心血管疾病死亡率和整體死亡率均有所下降【4】。“但是這種關係似乎是非線性的——存在最佳攝入量。”他說。每日飲茶三杯，效果最佳。有趣的是，對於茶和咖啡飲用量幾乎相等的男性，其死亡率下降幅度最明顯，這表明咖啡可能也具有有益健康的效果。不同於上海的隊列研究，van den Brandt沒有在飲茶的女性身上觀察到明顯的有益健康的效果。
尋找答案
許多研究團隊都通過臨床試驗探究綠茶對於癌症的影響。在這些試驗中，EGCG和茶的其他成分被當作治療劑或預防劑使用。由於泡茶的方式有很多，不同方式會影響一杯茶的濃度和容量，進而可能影響茶對人的生理性效果，因此臨床研究人員一般採用界定清晰的茶萃取物——複製了一杯濃綠茶的兒茶素成分，並且能以膠囊形式攝取。
許多試驗都將重點放在茶萃取物的安全性和生物利用度上，生物利用度是一個突出問題，因為EGCG會快速排出體外。但是，口服綠茶萃取物也表現出一定的抑制前列腺癌和結腸直腸癌進展的潛力【5，6】。2006年，意大利的一項小型研究顯示，此類萃取物或許能預防癌前前列腺增長轉變為癌症【6】。研究分為30人的治療組和30人的安慰劑組，一年後，在治療組中僅觀察到了一例惡性腫瘤，而在安慰劑組觀察到了9例。Kumar及其同事在2015年開展的一項臨床試驗未能證明綠茶對於預防前列腺癌具有統計顯著性效果，不過他們觀察發現，相對於安慰劑組，治療組的某些癌前病變有所減少【7】。“對於一種潛伏期如此之長的疾病，我認為這項發現非常了不起。”
茶萃取物比現泡茶容易再現，但是也存在一定的安全隱患。截至目前，臨床試驗中發生的不良事件基本上都是微小可控的；在某些情況下，更多的是因為咖啡因而非兒茶素。但是楊中樞提醒說，高劑量的EGCG會帶來肝毒性風險，這個問題已在一般為了減重而服用高劑量OTC茶制膳食補充劑的人群中出現了。“我還沒發現因為飲茶而引發肝毒性的，”他說，“但是當你把一切融合進一個膠囊中就不一樣了，目前已有30多份因為茶制膳食補充劑引發毒性的臨床報告。”不久之前，歐洲當局建議對這類補充劑展開進一步的調查，可能預示著將收緊監管要求。
這個問題之所以引起關注，是因為截至目前在試驗中觀察到的微弱抗癌效果表明，要真正起到預防癌症的作用，所需的EGCG劑量可能要高於一杯茶所含有的量。若干研究團隊正在探索運用基於納米技術的策略，更加有針對性地利用兒茶素的這種效果。Mukhtar及同事已經開發出了一種膠囊化EGCG劑型，它在臨床前模型中可以靶向前列腺組織，抑制腫瘤生長。新加坡科技研究局生物工程與納米科技研究院的Motoichi Kurisawa及其同事甚至發現，EGCG本身可被修改為藥物遞送工具，不僅能在機體內運送其他抗癌藥，還能增強它們的藥效。Kurisawa團隊已經在小鼠模型中證明了這些EGCG納米載體的有效性，包括一種劑型的腎癌藥舒尼替尼，它可以顯著緩解與正常給藥方案相關的毒性。Kurisawa指出，舒尼替尼的一般注射劑量為40毫克/公斤體重。“但是，按照5毫克/公斤的劑量注射我們的納米複合體，我們觀察到了非常顯著的腫瘤生長抑制效果。”他說。
苦澀之味
由於只有非常有限的臨床效果證據，在制定癌症研究預算時，茶越來越難成為考慮重點。
“現在如果你研究的是綠茶，你無法得到任何資助。”Mukhtar說。在楊中樞看來，這是化學預防研究面臨的普遍問題。人體內的干預研究費用高昂，而且一般鮮少出成果。一個著名的例子是十年前的硒與維生素E預防癌症的隨機對照試驗（SELECT），耗資1.14億美元，卻沒有發現任何有益效果。身為一家大型癌症研究中心的臨床研究人員，Kumar抱持著一種更加樂觀的看法，但是她也承認天然產品和化學預防面臨著來自更加強大的新療法的激烈競爭，比如已經開始產出可觀成果的免疫療法。“我們總是排在別人後面。”她說。缺乏強大的商業模式使問題更加嚴峻：製藥公司沒有動力進行投資，對一種便宜而常見的產品開展試驗。
一直以來，未能證明茶具有直接的抗癌效果，令人大感失望，同時這也突出了研究食物和天然產品的醫療價值所固有的困難。但是，楊中樞在其他類型的研究中看到有更強大的證據證明茶的健康效果，這或許也有助於降低長期患癌風險，比如通過預防代謝綜合徵的發生。“如果茶能夠減輕體重，降低心血管疾病的發病風險，那樣也能降低患癌風險。”他說，“我們希望大型隊列研究可以為我們提供更加有理有據的答案。”
原文以Tea’s value as a cancer therapy is steeped in uncertainty為標題
發佈在2019年2月6日《自然》OUTLOOK上
【1】Yang, C. S., Wang, X., Lu, G. & Picinich, S. C. Nature Rev. Cancer 9, 429–439 (2009).
【2】Gao, Y. T. et al. J.Natl Cancer Inst.86, 855–858 (1994).
【3】Liu, J. et al.Eur. J. Epidemiol.31, 853–865 (2016).
【4】van den Brandt, P. A. Eur. J. Epidemiol.33, 183–200 (2018).
【5】Shin, C. M. et al.Clin. Nutr.37, 452–458 (2018).
【6】Bettuzzi, S. et al.
Cancer Res.66, 1234–1240 (2006).【7】Chung, J. E. et al.Nature Nanotechnol.9, 907–912 (2014).
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Nature|doi:10.1038/d41586-019-00397-2
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