在臨床上比較受到公認的“神藥”：
一是被稱為“上帝的禮物”的阿司匹林；另一種是糖尿病藥物二甲雙胍。
另外，今年獲得諾貝爾醫學獎的PD-1單抗藥物也是“神藥”的潛力股。
今天就為大家盤點介紹一下，這幾種“神藥”到底神在哪裡？
阿司匹林
圖1. 阿司匹林結構式
阿司匹林（如圖1所示），又稱為乙酰水楊酸，是一種白色結晶或結晶性粉末。
無臭或微帶醋酸臭，微溶於水，易溶於乙醇，可溶於乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。
這種藥物應用於臨床治療已有 80 多年的歷史。
主要是通過作用於體溫調節中樞和抑制前列腺素合成讓體溫下降。
經過將近百年的臨床應用證實阿司匹林對緩解輕度或中度疼痛。
如牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痠痛及痛經效果較好。
亦用於感冒、流感等發熱疾病的退熱，治療風溼痛等。
近年來發現阿司匹林對血小板聚集有抑制作用。
能阻止血栓形成，臨床上用於預防短暫腦缺血發作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘻或其他手術後血栓的形成。
在臨床上除了傳統上用於解熱、鎮痛、抗炎外，還有哪些明顯的作用呢？
在2017年第25屆歐洲腸胃病學聯合組織周(UEG Week)上公佈的一項研究表明：
那些長期服用阿司匹林的患者的肝癌和食道癌發病率降低47%，胃癌發病率降低38%。
胰腺癌發病率降低34%，結直腸癌發病率則下降24%[1]。
2018年10月，Tracey G. Simon等人發現經常服用阿司匹林5年或以上導致患上肝細胞癌的相對風險降低59％[2]。
與此同時，Mollie E. Barnard等人發現最近服用的低劑量阿司匹林與較低的卵巢癌風險相關。
而使用標準劑量的阿司匹林（325毫克）則不存在這種相關性[3]。
圖2
2018年5月和7月，加拿大和肯尼亞的研究人員發現低劑量的阿司匹林或有望抑制HIV的傳播[4][5]。
2018年7月，美國拉什大學醫學中心的科學家們發現低劑量的阿司匹林或能潛在降低大腦中的斑塊水平。
並且有效降低阿爾茲海默病的病理學表現，並保護個體的記憶力[6]。
2018年3月，Sebastian Karl等人發現低劑量阿司匹林可以降低與喪親相關的急性心肌梗死等心血管疾病風險[7]。
2018年2月，來自美國心臟病學會（ACC）第67屆年會上的一項研究顯示：
對於患有2型糖尿病和心力衰竭的人來說，每天服用阿司匹林似乎可以降低死於心臟病或入院治療心力衰竭的風險[8]。
圖3
2018年2月，David R. Anderson等人在一項針對“接受全髖關節或膝關節置換手術患者”的多中心、雙盲、隨機、對照臨床試驗證實：
阿司匹林與預防術後靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的標準抗凝血藥物利伐沙班（rivaroxaban）一樣有效
[9]。2017年12月，Carrie P.Aaron等人在一項大型肺研究的縱向分析中發現：
經常使用阿司匹林可以延緩老年肺氣腫，慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發展進展。
結果顯示，阿司匹林可以將疾病的發展速度降低50%以上，其中在年齡較大的參與者中最為明顯[10]。
2017年9月，英國貝爾法斯特女王大學的研究人員在英國口腔和牙齒研究學會年會上公佈：
他們的研究表明阿司匹林能增強牙齒中幹細胞的功能，從而幫助牙齒再生[11]。
二甲雙胍
二甲雙胍（如圖4所示）為雙胍類口服降血糖藥。
它具有多種作用機制，包括：
延緩胃腸道對葡萄糖的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用。
以及抑制肝、腎過度的糖原異生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。
二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。
本品與胰島素合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發生。可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協同作用。
在臨床上除了傳統上用於治療糖尿病之外，還有哪些明顯的作用呢？
圖4. 二甲雙胍結構式
2014年5月，Navdeep Chandel揭示了二甲雙胍抑制癌症進展的機制：它能夠減緩線粒體代謝，阻止癌症的生長[12]。
2017年2月，Joseph Curry等人發現當患有頭頸癌的糖尿病人服用二甲雙胍時，其癌症治療效果比非糖尿病人更好[13]。
2017年4月，中科院昆明動物研究所陳策實課題組發現：
二甲雙胍可以降低ALDH（aldehyde dehydrogenase）陽性乳腺癌幹細胞群以及抑制微球體形成能力。
而且它可以顯著降低三陰性乳腺癌細胞在動物體內腫瘤形成和腫瘤增殖能力。
這表明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌幹細胞[14]。
2018年1月，Yi Zhang等人發現：
二甲雙胍能夠下調單核和多形核骨髓來源抑制性細胞（MDSC）亞群中的CD39和CD73表達及其胞外酶活性。
抑制這些細胞在卵巢癌病人體內發揮的抑制性作用[15]。
Dannielle DeWaal等人發現：
單獨靶向己糖激酶2僅能輕微地延緩肝癌細胞生長，加入二甲雙胍可協助殺死這些癌細胞[16]。
在芝加哥舉行的2018年美國癌症研究協會年會上，美國羅格斯大學新不倫瑞克分校新澤西癌症研究所領導的一項研究表明：
用糖尿病藥物二甲雙胍靶向細胞RET信號通路可以阻止胰腺癌的進展和擴散。
2018年9月，Harvey J. Murff等人發現：
服用二甲雙胍治療2型糖尿病的病人比服用其他藥物的病人患肝癌的概率更低[17]。
2018年10月，Saul Soberanes等人發現：
二甲雙胍可以減少引發凝血的肺部炎症，進而降低由空氣汙染引發的心臟病和中風風險[18]。
2018年7月，Sunad Rangarajan等人首次發現二甲雙胍或能逆轉機體肺部纖維化作用[19]。
2017 年 6 月 11 日，在第 77 屆美國糖尿病協會（ADA）年會上首次揭曉了一項國際多中心 REMOMAL 研究結果：
指出二甲雙胍可降低 1 型糖尿病患者的心臟病風險，是一項針對糖尿病患者值得推廣、有效且長期的治療策略[20]。
2018年，美國糖尿病協會年會公佈了數項二甲雙胍相關最新研究成果：
（1）二甲雙胍可帶來心血管獲益，如逆轉非糖尿病冠心病患者左室肥厚、改善合併心力衰竭的糖尿病患者心血管預後；
（2）改善青少年1型糖尿病（T1DM）患者胰島素抵抗（IR）和血管健康；
（3）超重/肥胖妊娠女性使用二甲雙胍還可顯著減重，且不影響母嬰結局；
（4）二甲雙胍還可促進淋巴癌細胞凋亡，且治療時間越長，肝細胞癌風險越低。
Julia K. Brynildsen等人發現，在給小鼠注射二甲雙胍後，可減輕尼古丁戒斷後出現的症狀[21]。
2018年4月，中國科學院生物物理研究所王志珍課題組與劉光慧課題組發現：
低劑量二甲雙胍可通過上調內質網谷胱甘肽過氧化物酶7（GPx7）的表達延緩正常人類細胞的衰老進程[22]。
2017年1月，美國貝勒醫學院和德克薩斯兒童癌症與血液中心的研究人員發現：
基因FOXO3參與控制胎兒血紅蛋白產生。
並能夠針對這個基因在實驗室中使用糖尿病藥物二甲雙胍治療鐮狀細胞病和β地中海貧血
[23]。抗PD-1單抗藥物
PD-1（programmed death-1，程序性細胞死亡蛋白-1）及其配體（PD-L1）抑制劑是免疫檢查點單抗藥物。
是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。
今年的諾貝爾醫學獎就頒給了兩位免疫療法的發現者，可見其醫學價值重大。
已上市的納武單抗（nivolumab，也譯作尼伏單抗，商品名Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab，也譯作潘利珠單抗，商品名Keytruda）屬於PD-1抑制劑。
主要用於黑素瘤和非小細胞肺癌的治療，對腎細胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的療效還在大規模臨床試驗中。
PD-L1抑制劑阿替珠單抗（atezolizumab）、度伐單抗（durvalumab）和阿維單抗（avelumab）已被批准用於治療尿道上皮癌。
還有其他幾種藥物尚處於早期臨床試驗階段。
圖5.PD-1抑制劑作用機制
由PD-1受體和它的配體PD-L1和PD-L2組成的信號通路在維持外周免疫耐受方面起著至關重要的作用。
許多腫瘤和病原體可以利用這一通路來逃過T細胞介導的針對腫瘤和病原體的免疫反應。
以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。
阻斷PD-1通路的單抗藥物（也稱作免疫檢查點抑制劑），如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。
2017年5月，Sydney R. Gordon等人發現以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑除了調動T細胞之外。
還可以“解封”腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophage，TAM），促使它們“吞噬”癌症[24]。
2017年6月，Dung T. Le等人在一項針對86名患有12種不同癌症的患者開展的臨床試驗中發現：
免疫治療藥物派姆單抗（抗PD-1抗體）對多種癌症都有療效。
而且這些產生響應的病人腫瘤組織中的一種稱為錯配修復（MMR）的基因組修復通路存在基因缺陷[25]。
2016年7月，Adrian M. Seifert等人發現PD-1/PD-L1抑制劑可增強伊馬替尼治療胃腸道間質腫瘤（GIST）的療效[26]。
2017年9月，Antoni Ribas等人在一項針對晚期黑色素瘤患者的Ib期臨床試驗中發現：
聯合使用溶瘤病毒和PD-1抑制劑治療，導致82%的黑色素瘤腫瘤患者出現50%以上的消退。
腫瘤客觀反應率較單藥治療效果提升55%以上，其安全性也得到了驗證[27]。
2018年5月，Leena Gandhi等人發現：
與安慰劑相比，派姆單抗作為一種輔助治療可以顯著延長高風險3期黑素瘤病人的無復發生存期
[28]。2018年1月，Zeynep Eroglu等人對60名利用抗PD-1/PD-L1療法進行治療的惡性/轉移性促纖維增生性黑色素瘤患者進行分析。
結果發現42名患者對抗PD-1/PD-L1療法產生了明顯的反應，大約一半的患者出現了完全反應。
而且其餘患者也出現了部分反應，其機體中腫瘤發生了明顯縮小。
此外在開始治療後74%的患者的存活時間會超過兩年。
而能達到70%的反應率也是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法所能達到的最高反應率[29]。
2018年5月，John M Wrangle等人發現：
聯合使用納武單抗和ALT-803（一類強力的免疫刺激分子）在控制非小細胞肺癌進展方面具有顯著的效果[30]。
與此同時，Lydia Meder等人發現：
在一種小細胞肺癌小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1靶向藥物聯合使用比單獨使用抗PD-L1和抗VEGF藥物具有更好的效果
[31]。綜上所述，這三種藥物都很神奇吧。
其實科學家們針對這三種藥物的功效研究舉不勝枚舉，以上羅列的僅是其中的一小部分。
當然，其中的一些功效僅侷限在細胞模型和動物模型上，還需進一步開展人體臨床試驗來驗證它們的安全性和療效。
在未來，科學家們將從藥理學、分子生物學、基因、蛋白和組學等不同角度深入探究這三種藥物在治療不同疾病時的詳細作用機制。
並在此基礎上開展人體臨床試驗，探尋對人體的安全性和療效以及能夠治療的適應症。
同時探究與其他藥物組合使用時的新功能。
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