單位：復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復旦大學上海醫學院腫瘤學系
胰腺癌是一種惡性程度極高的腫瘤，5年生存率不到6%。預計到2020年，全球每年將新增胰腺癌病例數約42萬，死亡例數約41萬，到2030年，胰腺癌將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因。國家癌症中心的數據也顯示，我國每年胰腺癌病例數約佔惡性腫瘤病例數的2.42%，發病例數為1.89萬。本文對2018年胰腺癌的發病因素、基礎及臨床研究進展等進行綜述。
1胰腺癌發病因素的相關研究
就癌症的病因而言，基因和環境是兩大重要因素，胰腺癌也不例外。諸多現代的不良生活方式，如吸菸、飲食結構不平衡及肥胖，是胰腺癌發病的重要危險因素。既往的流行病學研究顯示，吸菸和慢性胰腺炎等增加了胰腺癌的發病風險。這些研究大都是回顧性的，缺乏前瞻性的研究證實。一項來自瑞典卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institute）的研究發現，如果臨床表現為急性胰腺炎，則本該診斷出胰腺癌的時間將會推遲。長期（>10年）非膽石相關的急性胰腺炎與胰腺癌之間的聯繫可以通過反覆發作的急性胰腺炎或慢性胰腺炎介導。腫瘤家族史也是重要的危險因素。在具有胰腺癌家族史的一級親屬中，胰腺癌發病率提高了2倍。女性一級親屬中，原發性肝癌的發病率上升，突變陽性的先證者中，胰腺癌的發病率更高，同時乳腺癌和卵巢癌的發病率也上升。除此之外，肥胖也逐漸被認為是胰腺癌的重要危險因素，並且在超重或肥胖女性中，低脂飲食干預與胰腺癌發病率降低有關。
糖尿病與胰腺癌的關係受到了越來越多的關注。對於50歲以上的人群，若新近發現糖尿病，約1%會發展成胰腺癌。來自美國梅奧醫學中心（Mayo Clinic）的Sharma等對胰腺癌患者的空腹血糖水平進行了分析，得出了胰腺癌患者平均在診斷前30~36個月會出現新發的空腹血糖升高。來自美國南加州大學（University of Southern California）的Setiawan等調查了非洲裔美國人群和拉美裔美國人群，發現在75歲人群中患糖尿病的人群罹患胰腺癌風險增加了2.39倍，在65歲人群中增加了4.60倍，但在75歲人群中新發糖尿病與患胰腺癌風險的相對危險度是長期糖尿病的2.30倍，該研究結果支持了新發糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現，而長期糖尿病史則是胰腺癌的危險因素。來自美國梅奧醫學中心的Sharma等還根據4箇中心的1 561例患者創建了一個預測模型，這個模型包含3項因素：體質量變化、血糖變化及初發糖尿病年齡，評分3分的患者後來發展為胰腺癌的靈敏度和特異度都達到了80%。
口腔微生物感染也是胰腺癌的危險因素。一項來自紐約大學的巢式病例對照研究分析了口腔微生物與胰腺癌的關係。牙齦卟啉單胞菌和伴放線聚生桿菌可增加胰腺癌的發病風險（OR=1.60，95%CI：1.15~2.22；OR=2.20，95%CI：1.16~4.18），相反，梭菌門及其細毛菌屬可降低胰腺癌的發病風險（OR=0.94，95%CI：0.89~0.99；OR=0.87，95%CI：0.79~0.95）。
除了上述陽性結果，一些陰性結果也給了我們一些提示。一項來自美國布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）的研究也讓“神藥”阿司匹林走下神壇，該研究納入了多達14萬例病例，顯示服用阿司匹林等非甾體類藥物與胰腺癌的發病風險並無相關性。此外，家族性胰腺癌家系的二次篩查中發現囊性腫瘤［分支胰管型導管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）］並不與癌症風險分層有關。
對於具有高危因素的患者，長期隨訪可能是早期發現和早期診斷的重要措施。來自美國約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的Canto等進行了一項長達16年的長期隨訪，這項隨訪觀察了具有胰腺癌高危因素的人群（基因因素或有家族史），隨訪發現，多達90%的個體可以在隨訪中早期發現胰腺癌並得以切除，85%的患者生存時間超過了3年。
2基礎研究進展
2.1基因組學
早期檢測對於胰腺癌的診斷有著十分重要的意義，尤其是對於有易感因素的人群。來自美國梅奧醫學中心的Hu等設計了一項病例對照研究來鑑定胰腺癌的易感基因，研究納入了2000—2016年梅奧醫學中心診斷為胰腺癌的3030例患者，並從公共數據庫中納入了123 136例有外顯子測序數據的患者作為對照，研究者通過多重聚合酶鏈反應進行測序，鑑定了21個癌症易感基因的編碼區域；通過比較胰腺癌患者的基因突變頻率和對照組的基因突變頻率來評估基因與胰腺癌的相關性，最終鑑定出CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1共6個基因。吸菸是胰腺癌的重要危險因素。在吸菸環境的刺激下，胰腺腫瘤細胞的幹細胞特性會被激發。Nimmakayala等將KRASG12D突變的PDX小鼠模型暴露在香菸煙霧中，發現HPNE和Capan1細胞通過膽鹼能受體菸鹼-7亞基（CHRNA7）信號通路和FOSL1激活PAF1表達，進而激活胰腺細胞的幹細胞特徵。
胰腺癌的早期轉移通常難以察覺。胰腺癌的多種特性之間的聯繫，如侵襲轉移、間質豐富及嗜神經性等，其基因水平的機制也鮮有報道。來自德國慕尼黑工業大學的一項研究發現，在胰腺癌的發生、發展過程中，特異性的基因擴增可解釋這種現象，研究者利用胰腺癌小鼠模型，對KRAS基因的拷貝進行了突變，發現即使在早期階段，這種基因仍可以複製，由此生長信號得到了放大，同時抑癌基因也受到了影響，這種劑量放大模型首次揭露了胰腺癌的遺傳模式。此外，Liu等發現，ZIP4可通過ZEB1依賴性抑制劑ZO-1和Claudin-1促進胰腺癌發展。
在評估療效和預後方面，Andricovich等發現KDM6A的缺失會選擇性地在女性中誘導鱗狀細胞樣轉移性胰腺癌，還會增強胰腺癌對BET抑制劑的敏感性。SMAD4缺陷是導致胰腺癌的放療抵抗的重要原因，這可能是通過誘導ROS的生成和增強放療誘導的自噬來實現的。PET中鋯-89轉鐵蛋白（［89Zr］Zr-Tf）可以根據胰腺癌的KRAS狀態監測MYC的變化，並評估抗MYC和抗細胞外信號調節激酶（ERK）靶向治療的療效。在評估預後上，Heining等通過全基因組及轉錄組測序方法檢測了17例患者，在攜帶野生型KRAS基因的人群中，小分子賴氨酸激酶抑制劑可以導致基因融合進一步造成藥物抑制。神經調節蛋白1（NRG1）的週期性重排可以通過異常ErbB受體介導的信號通路及ErbB抑制作用來改善患者臨床預後。
2.2代謝組學
隨著腫瘤代謝研究的深入，代謝在胰腺癌中的作用也逐步得到揭示。胰腺癌可以消耗周圍組織，引起代謝綜合徵，降低患者的生活質量。一項來自美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的研究構建了胰腺癌的小鼠模型，發現小鼠脂肪組織的消耗只發生在胰腺部位生長的腫瘤中，而其他部位生長的腫瘤缺乏這種效應。胰腺外分泌功能的下降會導致脂肪組織的消耗，通過胰酶替代治療可以減緩這種消耗。矛盾的是，逆轉脂肪消耗的現象反而會縮短胰腺癌小鼠的生存期。將研究對象由小鼠轉移到患者時，胰腺癌早期會消耗脂肪和骨骼肌組織，但這並不影響胰腺癌患者的長期預後。此外，Renz等提出，兒茶酚胺可促進ARDB-2依賴性胰腺癌的發展，促進神經生長因子的分泌，增加胰腺神經組織的密度。此外，兒茶酚胺可以通過激活正反饋系統，形成β-2腎上腺素-神經營養因子環路，進而促進胰腺癌的發生。KRAS基因突變在胰腺癌中廣泛存在，Liang等提出了KRAS突變的胰腺癌可以通過抗氧化反應對抗自身所受到的氧化損傷，進而促進腫瘤生長，這可能是PIN1通過c-Myc/NRF2軸來實現的。
2.3腫瘤微環境
腫瘤微環境是腫瘤生長的基礎，胰腺癌更有其區別於其他惡性腫瘤的獨特微環境，而免疫微環境更是近年來研究的熱點。來自美國紐約大學（New York University）的Pushalkar等發現，無論是在小鼠還是在人體中，癌變的胰腺組織所含的微生物較正常的胰腺組織明顯豐富，並且腸道菌群的種類也不同。消除這些微生物可以預防侵襲性胰腺導管腺癌的發生，同時，輸注來自胰腺癌的微生物組也會促進腫瘤發展。這可能與胰腺癌微環境中免疫重編程有關。免疫微環境改變包括骨髓來源的抑制細胞減少和M1巨噬細胞分化增加，進而促進CD4+和CD8+T細胞向Th1分化。微生物組的消除也改善了免疫檢查點抑制劑治療的有效性。這提示微生物組可誘導胰腺癌免疫抑制，有成為治療靶點的潛能。在一些癌前病變組織中，Bernard等發現了促炎免疫成分，包括細胞毒性T細胞、活化的T輔助細胞和樹突狀細胞，這些細胞在腫瘤進展過程中逐漸耗盡。
許多患者的胰腺癌原發病灶在切除後會發生轉移。1篇來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究發現，胰腺癌患者和小鼠模型的肝臟中存在單個播散性癌細胞，這些細胞缺乏細胞角蛋白19和主要組織相容性複合體Ⅰ，研究者提出內質網壓力增高會引起免疫抵抗，但具體機制仍待進一步研究。自噬也促進了胰腺癌的發展。來自哈佛大學醫學院的Yang等研發出一種可以模擬自噬的小鼠模型，研究者發現使用自噬抑制劑可以顯著延緩腫瘤進展，更深入的分析表明，腫瘤縮小的原因是多方面的。
2.4 胰腺癌“類器官”
近年來，“類器官”這一概念逐步成為腫瘤學領域的研究熱點。“類器官”屬於三維細胞培養物，包含其代表器官的一些關鍵特性。“類器官”是有力的疾病模型，有助於理解疾病的生物學行為、檢驗藥效及探索新興療法。“類器官”本質是腫瘤的化身。Tiriac等培育出一種包含突變譜及轉錄亞組的胰腺癌“類器官”，該“類器官”顯示出與患者相同的治療反應，為分析患者的化療敏感性和轉移性提供了有力的模型，在輔助治療或晚期化療中，基於“類器官”基因表達譜，分析鑑定對化療敏感的基因，以預測如何改善患者預後，並針對化療耐藥的“類器官”採用了替代治療，包括靶向治療。研究者認為“類器官”是選擇合適治療方案的有效手段，它結合了基因組、轉錄組和治療方案，在識別分子和功能亞組人群，預測預後，以及精準治療方面有著廣闊的前景。同時，Knudsen等發現用適當的方法可以培養出具有胰腺癌遺傳特徵的細胞株。這些模型可以作為分析遺傳變異的重要載體，併為藥效檢驗創造了一個獨特的生物反應器。
3臨床診療進展
3.1胰腺癌的診斷和預後指標
許多患者在診斷為胰腺癌時已經是晚期，喪失了最佳的治療時機。因此，早期診斷胰腺癌成為極為重要的臨床問題。來自瑞典的Mellby等提出液體活檢在早期診斷中的意義，研究者分析了2個人群，包括443例斯堪的納維亞個體和143例美國個體，設計了一個包含多達29種標誌物的組合，顯示了較高的診斷效率［曲線下面積（area under curve，AUC）=0.96］。同時，一個血清代謝物組合也顯示出良好的前景。5種血清代謝物（乙酰精胺、二乙酰精胺、吲哚衍生物和2個溶磷脂膽鹼）在早期胰腺癌和對照組的盲法驗證中，使得AUC從0.726升至0.892。聯合CA19-9、TIMP1及LRG1後AUC更是達到了0.924。在癌前病變中及時發現早期癌也有著不容忽視的意義。Jabbar等採用了超聲內鏡活檢下的目的質譜分析，發現了一組標誌物，包含mucin-5AC和mucin-2，可以準確區分癌前病變/癌變與良性病變，這在驗證隊列中的精確度為97%（95%CI：89%~99%）。這組標誌物效果優於單純應用癌胚抗原甚至細胞學檢查。另外一個組合，包含mucin-5AC和前列腺幹細胞抗原，可以準確預測高級別異常增生和癌變，精確度達96%（95%CI：90%~99%）。Franklin等提出胰腺癌患者在獲得診斷時血漿miRNA可以發生改變，但這種改變常發生在疾病晚期，不能用於早期診斷。
外科手術依然是胰腺癌重要的治療方式。2018年胰腺癌外科診療進展多集中在臨界可切除胰腺癌中。胰腺癌患者在新輔助化療過程中脂肪組織明顯減少，但並無肌肉組織的消耗。新輔助化療期間肌肉組織的增加與可切除性的提高有關。在臨界可切除或局部進展期胰腺癌中，新輔助化療後病理達到完全緩解患者的生存期明顯提高。來自約翰·霍普金斯大學的一項研究觀察了局部進展期胰腺癌新輔助化療後行手術切除對生存期的影響。化療方案分別選擇以FOLFIRINOX為基礎的化療、以吉西他濱為基礎的化療或兩者結合的化療方案。以FOLFIRINOX為基礎的化療和立體定向放療能增加可切除性，切除後的患者也有更長的生存期。一項來自韓國的前瞻性、隨機、開放的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗對比了在臨界可切除胰腺癌中先行以吉期12例（0.8%）；使用了第8版分期後，ⅠA期有118例（7.7%），ⅠB期144例（9.4%），ⅡA期22例（1.4%），ⅡB期643例（42.2%），Ⅲ期598例（39.2%）。大量ⅡB期在新的分期下變成了Ⅲ期，其中有774例（50.8%）有了不同的分期；183例（12.0%）被歸類為更低的級別，591例（38.8%）被歸為更高的級別。在5年生存率方面，第7版分期對比第8版分期：ⅠA期為38.2%vs 39.2%；ⅠB期為34.7%vs 33.9%；ⅡA期為35.3%vs 27.6%；ⅡB期為16.5%vs 21.0%；Ⅲ期為0%vs10.8%。就N分期而言，第8版也給出了其5年生存率，N為35.6%，N為20.8%，N為10.9%。西他濱為基礎的新輔助放化療或直接手術對預後的影響，結果顯示，新輔助化療組生存期更長。主胰管型IPMN術後隨訪中若發現高級別異常增生，後續罹患胰腺癌的風險明顯升高，持續的術後監測可及時發現早期癌變。此外，來自約翰·霍普金斯大學的一項研究還分析了不同治療方案花費的區別，其中使用白蛋白結合型紫杉醇聯合吉西他濱的方案費用最高，中位數高達74051美元。
來自中國上海的一項研究根據中國人群特點，收集了美國國立癌症研究所（SEER）數據庫中2004—2014年45 856例胰腺癌患者和復旦大學附屬腫瘤醫院2005—2015年3 166例胰腺癌患者，發現在同一分期下，不同亞群患者的確存在生存期不一致的情況。Shi等認為第8版分期過度強調了N分期在總分期中的權重，導致了分期不準確，並提出Ⅲ期應該進一步細分為ⅢA期和ⅢB期。該研究提出胰腺癌患者臨床病理分期需要對淋巴結轉移數目、原發腫瘤大小及腫瘤對周圍血管侵犯情況進行綜合考慮。一項來自歐洲和美國5家大型單位的研究則對第8版美國癌症聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期進行了臨床驗證。該研究納入了1 525例患者。按照第7版分期，ⅠA期有41例（2.7%），ⅠB期42例（2.8%），ⅡA期200例（13.1%），ⅡB期1229例（80.6%），Ⅲ期12例（0.8%）；使用了第8版分期後，ⅠA期有118例（7.7%），ⅠB期144例（9.4%），ⅡA期22例（1.4%），ⅡB期643例（42.2%），Ⅲ期598例（39.2%）。大量ⅡB期在新的分期下變成了Ⅲ期，其中有774例（50.8%）有了不同的分期；183例（12.0%）被歸類為更低的級別，591例（38.8%）被歸為更高的級別。在5年生存率方面，第7版分期對比第8版分期：ⅠA期為38.2%vs 39.2%；ⅠB期為34.7% vs 33.9%；ⅡA期為35.3%vs 27.6%；ⅡB期為16.5% vs 21.0%；Ⅲ期為0% vs10.8%。就N分期而言，第8版也給出了其5年生存率，N 0 為35.6%，N 1 為20.8%，N 2 為10.9% 。
化療仍是晚期胰腺癌的主要治療手段。由於胰腺癌的異質性，如何甄別化療有效人群成為提高總體生存期的有效策略。Shi等提出可以根據超聲內鏡所測量的彈性應變率（SR）來反映間質比例，進而根據間質比例選擇化療方案。間質多的採用AG方案，起到去間質化作用；間質少的採用FOLFIRINOX方案，四藥聯合，藥效強。來自歐洲的ESPAC-3臨床研究發表了其Ⅲ期結果的進一步分析，結果表明，人類細胞質中RNA結合蛋白HuR狀態可以預測疾病的無進展生存期（DFS），高表達HuR的人群更可能從5-FU為基礎的化療方案中獲益，低表達HuR的人群更可能從吉西他濱為基礎的化療方案中獲益。
精準治療成為目前的研究熱點之一。來自喬治城大學的Pishvaian等提出了精準醫學的Know Your Tumor計劃。Aguirre等對晚期胰腺癌患者進行時間依賴的全外顯子組測序和RNA測序。48%（34/71）的患者發現了與治療相關的基因組改變，18%（13/71）的患者發現了致病性和（或）可能致病性的生殖細胞基因改變。總體而言，30%（21/71）的入組患者由於基因組數據而經歷了臨床治療方案的改變。26例患者的DNA損傷修復基因有生殖系和（或）體細胞改變，另外5例患者有同源重組缺失的突變標誌，但未發現基因組改變。2例患者在框架內發生了致癌性BRAF缺失。總體來說，研究者闡述了晚期胰腺癌監測實時基因組特徵的可行性和價值。部分公佈的臨床試驗數據也顯示出精準醫學的前景。在COMPASS臨床試驗中，全基因組測序和RNA測序被認為是精準治療的有力武器，研究者發現在30%的患者中存在潛在的可操作的遺傳改變。
部分基礎實驗也為臨床上新藥的開發提供了理論基礎。Edderkaou等報道了糖原合酶激酶3β（GSK3B）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑Metavert在小鼠中抑制腫瘤生長的特性。Metavert顯著降低了胰腺癌細胞的存活率，減少胰腺癌細胞繫上皮-間質轉化。與單獨使用相比，聯合使用Metavert和紫杉醇或吉西他濱使得胰腺癌細胞存活率降低。Metavert增強了紫杉醇和吉西他濱對胰腺癌耐藥細胞的殺傷作用。給予KPC小鼠或同系腫瘤小鼠metavert（單獨或聯合吉西他濱）可顯著延長其生存時間，延緩腫瘤生長和轉移，減少腫瘤相關巨噬細胞浸潤，降低細胞因子血藥濃度。Istiratumab（MM-141）可以雙重抑制胰島素樣生長因子受體1和ErbB3，體外實驗表明，它可以挽救已經耐藥的紫杉醇和吉西他濱的抗腫瘤活性；體內實驗表明，它可以通過抑制蛋白激酶的磷酸化來增強化療敏感性。
免疫治療已成為近年來胰腺癌研究的熱點之一。Wartenberg等整合了基因組和免疫表型，將胰腺癌分為3個亞組：①免疫逃逸組（54%），表現為T細胞和B細胞缺乏，調節性T細胞（Treg）含量增加，高頻CDKN2A、SMAD4和PIK3CA突變；②免疫富集組（35%），表現為T細胞和B細胞含量高，Treg含量減少，低CDKN2A和PIK3CA突變率，具有三級淋巴組織的亞群，DNA損傷反應基因突變(STK11和ATM)，該組有著最佳的預後；③免疫耗竭組（11%），表現為PD-L1高表達，低Treg含量，三級淋巴組織出現，三級淋巴組織出現，CDKN2A突變缺失。Mace等聯合IL-6抑制劑和PD-L1抑制劑治療皮下種植瘤MT5和Panc02小鼠，藥物激活了效應性T細胞，尤其是CD8依賴的T細胞，而不是CD4依賴的T細胞，而抑制IL-6可以增強抗PD-L1的活性。Michaels等發現在胰腺癌手術切除後，抗CD47抗體的輔助免疫治療可以顯著改善患者的預後。Zhou等還提出，局部光療與免疫治療相結合，在侵襲性胰腺癌動物模型中可誘導全身免疫，為晚期胰腺癌患者提供了一種潛在的臨床治療方法。
目前，許多新興的治療方式不斷湧出。厄洛替尼是胰腺癌中唯一批准的靶向藥物，其作用靶點為表皮生長因子受體（EGFR）。Wang等發現胰腺癌中血管生成素和核糖核酸酶5可作為EGFR的配體，且高水平的血管生成素還預示厄洛替尼的良好療效。Chou等為了探尋CDK4是否可作為胰腺癌的潛在治療靶點，使用了CDK4/6強效抑制劑帕博西尼，帕博西尼在胰腺癌的初始、復發和轉移多個階段均可觀察到療效，這可能被Rb蛋白所引導，帕博西尼顯著破壞了周圍間質，導致體內細胞失活、凋亡增加、化療敏感性提高及侵襲減少。基於核酸的藥物也取得了部分進展。Gilles等探索了基於RNA的治療，發現納米藥物TPN-21可以抑制胰腺癌的生長。
胰腺癌是惡性程度極高的腫瘤，早期臨床症狀隱匿，病情進展迅速，預後差。隨著研究的不斷深入，胰腺癌的診療會走向精準化、個體化的時代。
來源：《中國癌症雜誌》 2019年第29卷第1期
腫瘤醫學論壇綜合整理
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