作為醫療工作者，我們經常被問到下面這幾個問題：醫生，這個藥我怎麼吃了沒有效果呢？醫生，這個藥人家吃了馬上就見效，我的藥效為什麼這麼慢？醫生，這個藥我吃了效果是有的，但是人卻不怎麼舒服……
不知這些問題是否也在困擾著目前正在服藥與疾病奮戰的你呢？要講清楚這個問題，需要從以下幾方面來解釋。
藥物的劑量是如何確定的
通常情況下，某個藥物最終上市前要經過大量臨床研究，然後經過統計分析確定最終的使用劑量。在這個劑量下具有最大的臨床有效率，通常達80%至90%，但在有效人群中，仍可能出現不可避免的不良反應。
患者使用藥物時，希望自己正是那群幸運的人，一吃就見效，但我們沒法提前預知自己是否在這有效範圍內。實際上，這裡面是存在“試錯”成本的。
為什麼基因讓你與眾不同
隨著科技的進步，科學家對人類基因的研究越來越透徹，我們發現基因不僅能決定你的外表、性格等，還能決定你在吃藥時的反應與療效。藥物進入人體發揮效果，要經歷吸收、分佈、代謝、排洩等一系列過程，其間需要藥物轉運蛋白、藥物代謝酶和藥物受體等的共同作用來實現藥效，這些酶和受體都屬於蛋白，若編碼生產這些蛋白的相關基因發生突變，就會引發代謝和藥效性能的改變，甚至會產生嚴重不良反應。
舉個例子：臨床常用的抗血小板藥物“氯吡格雷”，它是一種前體藥物，需要在肝臟內經過CYP2C19的代謝才能起效。研究發現，CYP2C19在中國人體內存在著多種不同變異，會將患者對氯吡格雷的反應分為超快代謝型、快代謝型、中間代謝型和慢代謝型，從而導致患者的療效出現差異。其中，中間代謝型和慢代謝型會導致患者應用氯吡格雷無效，風險增加，而這兩類患者在中國人群中出現的概率在40%左右。如果不知道自己的基因型就開始服用這個藥物，可能會延誤治療。
還有臨床常用的抗腫瘤藥物“氟尿嘧啶”，經常出現在很多腫瘤化療方案中，但是這個藥可能造成骨髓抑制、胃腸道反應和脫髮等毒副作用，如果反應強烈，甚至會延誤治療。與這個藥物毒性和不良反應密切相關的基因是二氫嘧啶脫氫酶（DPYD），根據DPYD基因型的不同，患者可以分為快代謝型、中間代謝型和慢代謝型。其中，中間代謝型患者DPYD的活性降低，使用藥物時應減低劑量；而慢代謝型患者則應換用其他藥物，否則會出現嚴重的毒副作用。
哪些人群建議進行藥物相關基因檢測
需要長期甚至終身接受藥物治療的患者，如使用心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物等；具有嚴重藥物不良反應史，或接受藥物聯合治療的患者；常接觸有毒物質，或某藥物治療效果長期不佳的患者；某些特殊人群；兒童或老年人。
有多少種藥物需要進行檢測
目前約200餘種藥物可進行基因檢測。根據中國臨床實際情況，有4種藥物必須檢測，12種藥物強烈建議檢測，其他則根據臨床實際情況決定。
藥物相關基因檢測可以為患者的最佳治療方案提供科學依據，減少試錯成本，從而最大限度優化藥物治療效果，降低藥物不良反應發生率。這對臨床個體化治療有極大的指導意義，變“千人一藥”為“一人一藥”，真正實現“因人用藥”。
藥師在此溫馨提醒，雖然基因是決定藥物療效與毒副作用的關鍵因素，但其他藥物、食物以及環境因素對藥物的療效也會產生影響，因此請在醫師與藥師的指導下進行基因檢測，科學用藥。
附——肺癌八大基因靶向藥物的用法用量大全
儘管我們有眾多的靶向藥物和免疫藥物，但晚期肺癌仍是一個無法根治的疾病.我們整理了肺癌八大基因對應的靶向藥物的使用方法和用藥劑量，讓廣大病友對自己的疾病有一定的認知，
特別提醒：用藥一定要遵循醫囑！
一、EGFR突變
一線化療之前檢測出EGFR突變，首選厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治療，也可選擇奧希替尼治療；
一線化療過程中檢測出EGFR突變，則完成化療用藥方案，或者中斷化療，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奧希替尼治療。
如果進展，則進行考慮進行EGFR耐藥性檢測 T790M檢測，若 T790M陽性可考慮奧希替尼治療。
如再次進展，考慮化療或免疫治療。之前最好還是做一下基因檢測是否有耐藥基因出現，可以用針對性的藥物打擊耐藥靶點，如PI3K耐藥，可以用依維莫司或BKM120。
藥物用法及用量：
- 厄洛替尼(特羅凱)(Erlotinib)--第一代藥物
- 口服150mg，每日一次。應至少在餐前1小時或餐後2小時服用，持續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次給藥前12小時內補服。
- 吉非替尼(易瑞沙)(Gefitinib)--第一代藥物
- 口服250mg，每日一次。可空腹服用也可與食物同服，吞嚥困難的患者可將本藥片劑置於半杯飲用水(非碳酸飲料)中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約15分鐘)，即刻飲下藥液，再以半杯水沖洗杯子，飲下；也可通過鼻胃管給予該藥液。
- 如漏服，應儘快補服，但不可服用加倍劑量；如距離下次服藥時間不足12小時，不得補服。
- 吉非替尼(伊瑞可)(國產)--第一代藥物
- 口服250mg，一日1次，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應在患者記起後儘快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。
- 鹽酸埃克替尼(凱美納)(國產)--第一代藥物
- 口服125mg，每日三次，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。
- 阿法替尼(Afatinib)--第二代藥物
- 口服40mg，每日一次。應至少在餐前1小時或餐後2小時服用，持續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次給藥前12小時內補服。
- 奧希替尼(泰瑞沙)(Osimertinib)--第三代藥物
- 口服80mg，每日一次。吞嚥困難的患者可將本藥片劑以60ml非碳酸水攪拌分散後立即飲用，隨後再以120-240ml水沖洗容器並立即飲用，分散藥片時不得壓碎、加熱或超聲。
- 針對EGFR20突變也有波齊替尼。
如漏服一劑，無需補服，直接按原計劃給予下一劑藥物。
二、ALK重排陽性
若一線化療之前檢測出ALK重排，考慮首選用藥克唑替尼。
若一線化療過程中檢測出ALK重排，則考慮完成化療用藥方案，或者中斷化療，首選用藥艾樂替尼、色瑞替尼。
如果進展，可選擇換用布加替尼、勞拉替尼。
藥物用法及用量：
- 克唑替尼(Crizotinib)--第一代藥物
- 口服250mg，每日2次。膠囊應整理吞服，可與或不與食物同服。如漏服一劑，可立即補服，距離下一劑服用時間少於6小時不得補服。如服藥後嘔吐，則無需補服，在正常時間服用下一劑即可。
- 艾樂替尼(Alectinib)--第二代藥物
- 口服600mg，每日2次。應與食物同服，如漏服一劑或服藥後嘔吐，無需補服，直接按原計劃給予下一劑藥物。
- 色瑞替尼(Ceritinib)--第二代藥物
- 口服750mg，每日1次。應空腹服用，進餐前後2小時內不應給藥。如漏服，不得在下次給藥前12小時內補服，如出現嘔吐，無需額外給藥，繼續按計劃使用下一劑量。
- 艾樂替尼(Alectinib)--第二代藥物
- 口服600mg，一日2次，飯後服用。
- 布加替尼(Brigatinib)--第三代藥物
- 口服90mg，一日1次，連用7日；若耐受，7日後增至1次180mg，一日1次。若因不良反應以外的其他原因導致暫停用藥14日或14日以上，重新用藥時，應先按一次90mg、一日1次，連用7日，再增至之前耐受的劑量。
- 本藥應整片吞服，不得壓碎或咀嚼，可與或不與食物同服。如漏服或用藥後嘔吐，不得補服，之後仍按原方案用藥。
- 勞拉替尼(Lorlatinib)--第三代藥物
- 口服100mg，每日1次。(該數據是為臨床試驗給藥方案)
三、ROS1重排陽性
FDA批准治療ROS1陽性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼、卡博替尼、勞拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下圖所示。
藥物用法及用量：
首選克唑替尼，可選色瑞替尼等，用法用量參照上文。
克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向藥，不可避免會出現耐藥，
其中常見的耐藥機制有以下4點：ROS1本身激酶結構域突變、拷貝數擴增、可能激活了其他的信號通路（如c-KIT或KRAS基因突變）以及未知的耐藥原因。下圖是ROS1激酶區域的突變造成克唑替尼的耐藥以及相關的處理方案。
四、BRAF V600E
非小細胞肺癌中BRAF突變率為1%-3%，其中50%為BRAF V600E突變，大部分為腺癌，多發生於吸菸肺癌患者。
基因陽性的，一線使用達拉非尼聯合曲美替尼(Dabrafenib + trametinib)。發生進展後考慮一線化療。
藥物用法及用量：
- 達拉非尼(Dabrafenib)
- 口服150mg，1日2次(間隔12小時)，曲美替尼口服2mg，一日1次，達拉非尼應於每日同一時間服用，二者均應至少於餐前1小時或餐後2小時服用。
如漏服，達拉非尼不得在下次給藥前6小時補服，曲美替尼不得在下次給藥前12小時內補服。
五、MET基因擴增或MET基因14外顯子跳躍突變
可使用克唑替尼，用法用量參照上文。
六、RET重排
目前，NCCN的肺癌治療指南建議凡德他尼和卡博替尼用於RET陽性的非小細胞肺癌患者。
最近報道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也非常好，但目前正處在臨床試驗階段。
藥物用法及用量：
- 卡博替尼(Cabozantinib)
- 膠囊口服140mg，每日一次。或片劑口服60mg，每日一次。不可與食物同服，服藥前至少2小時和服藥後至少1小時內不得進食，膠囊應整粒吞服，片劑應整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次給藥前12小時內補服。
- 凡德他尼(Vandetanib)
- 口服300mg，一日1次。可與或不與食物同服，不可壓碎，可將其置於60ml水中攪拌約10分鐘分散(不完全溶解)後立即服用或通過鼻胃管、胃造口術管給予，剩餘殘渣可使用120ml水混合後給予。
七、HER2突變
HER2突變是肺癌的常見驅動突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測出。目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現行NCCN指南中，對於HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。
藥物用法及用量：
- T-DM1(Ado-trastuzumab emtansine)
- 靜脈滴注3.6 mg/kg，每21-天週期，不得靜推注或丸注。本藥粉針劑100mg和160mg分別以5ml和8ml無菌注射用水溶解為20mg/ml的復溶液，溶解時需輕輕旋轉藥瓶，不得振搖，溶解後的溶液應立即使用，如不立即使用應於2-8℃保存且於24小時內使用，不得冷凍；
- 使用時取所需量的復溶液，以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋，稀釋後的溶液應立即使用，如不立即使用應於2-8℃保存且於24小時內使用，不得冷凍，不得使用5%葡萄糖溶液稀釋。
- 首次靜滴時間為90分鐘，滴注期間及滴注後至少90分鐘內應觀察患者是否出現發熱、寒戰或其他反應，如首次滴注耐受良好，則之後滴注時間為30分鐘，滴注期間及滴注後至少30分鐘內應進行觀察。
八、KRAS突變
KRAS突變在肺癌裡非常常見，肺腺癌患者中KRAS突變的比例約為25%，肺鱗癌患者中KRAS基因突變的比例為5%。很多研究顯示，KRAS基因突變是影響靶向藥物療效的不利因素。
但目前並沒有治療KRAS基因突變的靶向藥物，各大公司的研究重點也都集中在KRAS突變的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。
目前用藥思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯用可能獲益更大一些。
九、PD-L1陽性
PD-L1表達≥50%，EGFR、ALK、ROS1、BRAF陰性或未知：
一線選擇帕姆單抗（Pembrolizumab）；
二線選擇阿特珠單抗（Atezolizumab）、納武單抗（Nivolumab）、帕姆單抗（Pembrolizumab）。
藥物用法及用量：
- 帕姆單抗
- 靜脈滴注200mg，每3周1次，靜脈滴注30分鐘。直至疾病進展或出現無法耐受的毒性，未出現疾病進展的患者最多使用24個月。本藥粉針劑50mg以注射用水2.3ml溶解，將復溶後的藥液或本藥注射液以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，終濃度為1-10mg/ml。
- 本藥粉針劑經復溶、稀釋後的溶液在室溫條件下保存不得超過6小時(包括復溶和稀釋後的存放時間及滴注時間)，2-8℃條件下保存不得超過24小時(低溫下保存後，應待藥液恢復至室溫後再使用)，且不得冷凍。
- 阿特珠單抗
- 靜脈滴注1200mg，每3周1次，首劑滴注時間為60分鐘，若首劑滴注耐受，則後續滴注時間可改為30分鐘。不得靜脈注射(包括靜脈彈丸式注射)。本藥注射液20ml僅以0.9%氯化鈉注射液250ml稀釋。
- 若稀釋後的藥液未立即使用，可於室溫條件下保存不超過6小時(包括保存放置時間和滴注時間)，或於2-8℃冷藏條件下保存不超過24小時，保存期間均不得冷凍或振搖。
- 納武單抗
- 靜脈滴注3mg/kg，每2周1次，靜脈滴注時間為60分鐘。本藥注射液應以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，使其最終濃度為1-10mg/ml。
- 稀釋後的藥液在室溫下保存不得超過4小時(包括滴注時間)，在2-8℃條件下保存不得超過24小時。
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