在太平天國中，石達開是文武雙全的人才，在治國領軍上可以說僅次於東王楊秀清。定都南京後，天王洪秀全深居皇宮，當吉祥物，國事全賴楊秀清主持，諸王享樂主義抬頭，廣選美女，為修王府而毀民宅，據國庫財富為己有，唯石達開潔身自好，從不參與。
石達開在京沒幾日，便率軍西征，佔領合肥，後又三次大敗曾國藩的湘軍，逼得曾差點跳河自盡。但太平天國的大好形勢在天京事變後，喪失殆盡。
天京事變中，吉祥物洪秀令韋昌輝殺死楊秀清及其附屬，還殺死了石達開全家老小，韋昌輝的屠殺激起兵變，洪秀全又反過來處死韋昌輝及其心腹200多人。至此，在天國首義諸王中，除洪秀全和石達開兩人外死喪殆盡，石達開開始代替楊秀清位置，率軍輔政。
由於石達開富有個人魅力，“合朝同舉翼王提理政務”，洪秀全亦加封石達開為“電師通軍主將義王”，命他提理政務。石達開回京輔政，軍事節節取勝，穩定了形勢。
但洪秀全怕石達開成為第二個楊秀清，先封長兄洪仁發為“安王”，又封次兄洪仁達為“福王”，干預國政，以牽制石達開。洪秀全對安、福二王的封賞，破壞了太平天國前期非金田同謀首義、建有殊勳者不封王爵的約定，又“專用安、福王”，使“主軍政”，對石達開“終疑之，不授以兵事，留城中不使出”，甚至有“陰圖戕害之意”。
石達開一眼看出洪秀全對他的猜忌，嘆曰：“忠而見逼，死且不明”，於是率部離開天京，出走四川。但石達開兵少將寡，且無支援，很快在兵敗大渡河，受凌遲酷刑而死。
太平天國失敗後，李秀成在自述降書中寫道：“翼王回京，合朝同舉翼王提理政務，眾人歡悅，主有不樂之心，專用安福兩王......押制翼王，是以翼王與安福二王結怨，被忌押製出京，今而遠征未肯回者，因此之由也。”
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