1644年3月19日，大顺军攻入北京，崇祯帝自缢，此时的明朝只剩下江淮以南、江南、西南地区，但是这个时候南明好歹还有半壁江山。
1644年4月22日，清军和吴三桂军在山海关外打破李自成军，李自成近二十万精锐全军覆没，并逃回北京，4月30日，李自成逃亡西安，由山西、河南两路撤退。此后11月，山西、京师、山东等地尽归清军，河南半壁，包括开封、淮州等地归顺南明，而此时南明与清军开始正面对抗。
1645年3月，多尔衮将军事重心东移，命多铎移师南征。此时的南明弘光政权不是在想着如何抵挡清军，而是在进行这激励的党争，并爆发了“南渡三案”，“大悲案”、“太子案”和“童妃案”，这三大案严重的削弱弘光朝的凝聚力，为其快速灭亡埋下伏笔。同时武昌的左良玉不愿与李自成正面交战，以“清君侧”为名，顺长江东下争夺南明政权。马士英被迫急调江北四镇迎击，致使面对清军的江淮防线陷入空虚。史可法时在扬州虽有督师名义，却实无法调动四镇之兵。一月中，清军破徐州，渡淮河，兵临扬州城下。之后，1645年5月，南京失陷，1945年6月，江南重省，税收重地江南省被清军彻底占领。弘光政权被灭后，南明从此四分五裂，再无统一的核心领导机构。各地有野心的宗室纷纷自立，先后有杭州的潞王朱常淓（1645年）、应天的伪太子王之明（1645年）、抚州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布监国。
1646年，唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立下，在福州监国称帝，并迅速得到各省的承认。而此时的清朝由于宣布剃发易服令，江南一带掀起了反剃发易服的抗清斗争，清朝后方彻底陷入动乱之中，一时无力继续南进。原本这是南明最好的机会，只可惜南明内部依然派系林立，党争不断，最重要的是就连明朝的统治者隆武帝还在于绍兴的鲁王争夺正统地位，各自为政，互相攻击，可以说南明白白浪费了这一次反击的机会。1646年6月，清军兵分两路由仙霞关、分水关进逼福建。8月，隆武帝被乱箭射杀于汀州府衙，9月19日，清军占领福京。10月，清军占领浙江、福建全境。
1647年，11月广东全境、湖广部分被清军占领，但这个时候大顺军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。其李自成的余部郝摇旗、刘体纯和李过、高一功，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、明湖北巡抚堵胤锡联合抗清。12月，郝摇旗、刘体纯在全州击败清军，进入湖南。此时的南明开始有了转机。
1648年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝， 清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。一时间，永历政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿
1649年，虽然1647年和1648年，南明出现巨大的转机，这二年南明收复了很多的领土，但是南明依然在进行的党争却彻底的毁掉了这二年的成果，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。1649年七月初十日，清军围困南昌，城破，金声桓投帅府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何腾蛟在湘潭被俘，六天后在长沙被杀。此时江西等地重新被清朝占领。
1650年，正月瞿式耜，张同敞在桂林被孔有德俘获，后二人坚贞不屈，被杀。三月初一日，李成栋部突围信丰城，清军乘势尾随追击。李成栋部大乱，将领纷纷南窜，李成栋在渡河时坠马淹死。清军重新占领湖广，南明其他刚刚收复的失地也相继丢掉。直到1651年，大批明军先后降清。先后丢失了江苏、安徽、浙江、江西、福建、两广、两湖等地。
1652年，历政权接受孙可望和李定国联合抗清的建议，定都安龙府。不久，以大西军余部为主体的明军对清军展开了全面反击。李定国率军八万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙”清“定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡阳大捷，击毙”清“敬谨亲王尼堪，天下震动。同年，刘文秀亦出击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。东南沿海的张煌言、郑成功抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部。但是在十月，刘文秀四川用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，逼走李定国，却在宝庆战役中失利。东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。
1653年，李定国率军两次进军广东，与郑成功约定会师广东，一举收复广东；清廷在永历七年、八年招降郑成功，郑成功为了不破坏和谈，消极与李定国会师，导致肇庆战役跟新会战役失败。此时南明再次丢掉湖广和广东等部分地盘。
1654年，孙可望欲自立，大臣吴贞毓等奉永历命欲召李定国护驾。事情败露之后，孙可望派遣郑国举兵问罪，最后孙可望以“盗宝矫诏、欺群害良”拟罪，赐吴贞毓自缢并斩吴以下十七朝臣。此时南明和清朝陷入相持阶段，两方都无太多的进展
1656年，郑成功取得泉州大捷，1657年又取得护国岭大捷。同年王兴率部取得文村大捷，确保了南明在广东沿海的抗清据点，维持了西南永历朝廷和东南郑成功部之间的联系。但此时由于孙可望秘谋篡位，引发了南明内讧，李定国拥永历帝至云南，次年于曲靖交水大败孙可望，孙可望势穷降清。 [38] 孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，滇黔虚实尽为清军所知。此时，南明彻底的陷入的灭亡的倒计时，广西、湖广、广东全境被清军所占。
1658年，四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州，年底吴三桂攻入云南。1659年，正月，清军下昆明，占据云南，永历帝逃亡缅甸，二月，吴三桂及赵布泰、尚善等率清军与李定国部激战滇西磨盘山。六月，郑成功称招讨大元帅，率十余万水路大军，在崇明岛登陆，开始北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷的胜利，一度兵临南京城下。郑成功、张煌言海上抗清联军秘密遣使至赣州与抗清英雄李玉庭联系，争取呼应。被清朝臣子汤斌查获。汤斌将使者交与江西巡抚苏宏杀害，并报请清朝移兵守南安。李玉庭争取汤斌支持抗清，被汤斌告密，被俘后凌迟处死。汤斌藉此染红顶戴，官至工部尚书。 然而郑成功中清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。此时南明只剩下云南和四川部分地盘，南明也已经无力回天，清朝开始了统一全国的最后一步
1659年，八月二十八日，朱由榔由滇西逃往缅北。这实际上已标志着南明灭亡了，此时南明在中国境内已无任何立足点。1660年，李定国、白文选亲统明军入缅迎回永历，缅军杀使者，明军与缅军大战于缅北，明军大胜，后接旨退兵。1661年年，三月，郑成功率领将士25000，分乘几百艘战船从金门出发，准备夺取台湾为新根据地。同年八月十二日，缅王以饮咒水盟誓为名，杀害了永历朝四十二名大臣和太监；十二月初三，缅王受到于压力，将永历帝及家属送交清军带回昆明。1662年，正月，台湾荷军向郑成功投降。四月十五日，永历帝与儿子朱慈煊被吴三桂绞杀在昆明；郑成功二子郑经在思明与乳母私通，加上当时郑芝龙在北京被杀，又闻永历帝朱由榔在云南遇害，郑成功数痛攻心，于五月初一日病逝（据最近考证是被暗杀）；六月二十七日，李定国在真腊得知永历帝死讯，也忧愤而死。1664年，八月，夔东十三家抗清失败，李来亨全家自焚，明朝在大陆的抵抗结束。此时的南明只剩下台湾一省。
1683年，施琅大败刘国轩，攻克澎湖，给台湾造成极大军事压力，同年延平王郑克塽降清，靖王朱术桂携五妃自杀殉国，全国最后一支明朝抗清势力覆灭。自此南明彻底宣告灭亡，清朝正式统一全国。
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